Diagnosi e trattamento della gotta. Le raccomandazioni della Società Italiana di Reumatologia

Lo scorso anno la Società italiana di reumatologia ha aggiornato le linee guida sulla gestione della gotta in un documento pubblicato sulla rivista Reumatismo. Ripercorriamo in queste pagine le 14 raccomandazioni per la pratica clinica in tema di diagnosi e trattamento, commentate da Simone Parisi, uno degli Autori del documento

di Simone Parisi – Rheumatology Unit, Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino, Torino

La gotta è un’artropatia infiammatoria molto diffusa. Nella popolazione generale italiana la prevalenza è aumentata da 6,7 per 1.000 abitanti nel 2005 a 9,1 per 1.000 abitanti nel 2009, con un’incidenza rimasta invariata (rispettivamente, 0,93 e 0,95  per 1.000 anni-persona) (1).

I meccanismi fisiopatologici sono ampiamente conosciuti: l’accumulo cronico di cristalli di urato monosodico (UMS) in presenza di livelli sierici persistentemente elevati di acido urico (iperuricemia) determina la risposta infiammatoria a livello articolare ed extra-articolare (2, 3).

Inquadramento clinico

Le manifestazioni cliniche comprendono episodi acuti e ricorrenti di artrite (con il coinvolgimento caratteristico del I dito del piede e/o della caviglia), artrite cronica, tofi, borsiti, urolitiasi e nefropatia. L’artrite acuta risponde tipicamente ad alcuni farmaci come colchicina, antinfiammatori non steroidei (FANS) o inibitori della ciclo-ossigenasi-2 (COXIB). L’artropatia gottosa è spesso associata a comorbidità quali ipertensione arteriosa, dislipidemia, obesità, diabete mellito, insufficienza renale cronica e malattie cardiovascolari. È stata osservata un’associazione tra iperuricemia e un aumentato rischio di ospedalizzazione ed elevati costi sanitari (4), ed è ampiamente dimostrato il suo impatto sulla disabilità e sulla qualità della vita. (5)

Nonostante la gotta sia una malattia potenzialmente curabile grazie alla disponibilità di terapie ipouricemizzanti come gli inibitori della xantina ossidasi (XOI), il rischio di mortalità precoce dei pazienti affetti è rimasto ancora invariato (6) a differenza di altre malattie reumatiche come l’artrite reumatoide (7). Dal momento che l’aderenza alla terapia ipouricemizzante risulta essere un problema rilevante anche in Italia (8), l’ottimizzazione del trattamento della gotta appare di importanza cruciale (9) e le linee guida per la pratica clinica possono assumere un ruolo chiave nel raggiungimento di elevati standard di qualità.

Diverse sono le ragioni per cui sono necessarie linee guida aggiornate. In primo luogo, la prevalenza della gotta è in aumento e il crescente impatto sull’assistenza sanitaria richiede la disponibilità di linee guida chiare e aggiornate. In secondo, sono disponibili nuovi studi su efficacia e sicurezza di farmaci noti e nuove terapie. Per terzo, l’utilizzo inappropriato di ipouricemizzanti nell’ambito delle cure sia primarie sia secondarie sembra ancora essere una questione rilevante (10). Infine, nuove linee guida internazionali sulla gotta sono state pubblicate negli ultimi anni (11-18).

Pertanto, la Società Italiana di Reumatologia (SIR) ha sviluppato nuove raccomandazioni al fine di offrire indicazioni aggiornate, basate sull’evidenza scientifica e adattate al contesto nazionale per la diagnosi e il trattamento di pazienti affetti da gotta in Italia.

Set di 14 raccomandazioni SIR sulla gestione della gotta con i rispettivi livelli di evidenza e forza della raccomandazione

1 L’identificazione dei cristalli di UMS dovrebbe essere eseguita per una diagnosi definita di gotta; se non è possibile, la diagnosi di gotta può essere supportata dalle classiche caratteristiche cliniche come podagra, tofi, rapida risposta alla colchicina* e /o dai reperti caratteristici della diagnostica per immagini§.

Livello di evidenza 2*, 2§ – Forza della raccomandazione D*, B§

2 In tutti i pazienti con gotta è raccomandato lo screening per fattori di rischio cardiovascolari (come fumo, ipertensione, diabete mellito, dislipidemie, obesità e malattie renali)*. La funzionalità renale e le comorbidità dovrebbero essere valutate al momento della diagnosi e poi monitorate regolarmente (almeno annualmente) e gestite in modo appropriato§.

Livello di evidenza 3*, 5§ – Forza della raccomandazione C*, D§

3 Per fornire un trattamento ottimale, gli attacchi dovrebbero essere trattati in occasione dell’insorgenza, idealmente entro 24 ore dall’esordio dei sintomi*,§. I pazienti, informati in modo esaustivo, dopo il primo attacco di gotta dovrebbero essere istruiti all’automedicazione al primo avviso dei sintomi di attacco acuto e a proseguire la terapia ipouricemizzante in corso durante l’attacco*.

Livello di evidenza 5*,1§ per la colchicina – Forza della raccomandazione D*, A§ per la colchicina

4 Sono raccomandate come opzioni di prima linea la colchicina, un FANS o un COXIB, i corticosteroidi orali, l’artrocentesi, l’uso per via iniettiva di corticosteroidi*,§. La scelta terapeutica, condivisa con il paziente, dovrebbe essere basata sulla presenza di comorbidità (come la compromessa funzionalità renale), sulle controindicazioni, sul numero e il tipo di articolazioni coinvolte†. La terapia di combinazione iniziale è un’opzione appropriata per un grave attacco di gotta†.

Livello di evidenza  1* terapia orale, 3§ terapia intra-articolare e intra-muscolare, 5† – Forza della raccomandazione  A* terapia orale, C§ terapia intra-articolare e intra-muscolare, D†

5 Nei pazienti con gotta acuta non responsivi ad appropriata terapia di prima linea è indicato lo switch ad altra terapia o combinazione*. Nei pazienti non responsivi e con controindicazioni a colchicina, FANS, COXIB e corticosteroidi (orali e iniettivi), può essere considerato l’uso di inibitori dell’IL-1§,†.

Livello di evidenza 5*, 1§ canakinumab, 4† anakinra – Forza della raccomandazione D*, A§ canakinumab, D† anakinra

6 I pazienti con gotta dovrebbero essere pienamente informati e coinvolti nel processo decisionale riguardante l’uso e la tempistica di inizio della terapia ipouricemizzante*. L’importanza di assumere la terapia ipouricemizzante con regolarità e continuità al fine di prevenire la ricorrenza degli attacchi di gotta dovrebbe essere spiegata*. La terapia ipouricemizzante è indicata fin dalla prima diagnosi in tutti i pazienti con attacchi acuti ricorrenti, tofi, artropatia da urati e/o calcoli renali, o con livelli di uricemia molto elevati (>8,0 mg/dl; 480 μmol/l) e/o comorbidità (insufficienza renale, ipertensione arteriosa, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca)§.

Livello di evidenza 2*, 1§ – Forza della raccomandazione B*, A§

7 Nei pazienti con normale funzione renale, l’allopurinolo è raccomandato come terapia ipouricemizzante di prima linea*. La dose iniziale di allopurinolo dovrebbe essere bassa (non superiore a 100 mg al giorno per qualsiasi paziente) e successivamente incrementata, se richiesto, per raggiungere i livelli ottimali di uricemia§.

Livello di evidenza 2*, 1§ – Forza della raccomandazione B*, A§

8 Se l’obiettivo di uricemia non può essere raggiunto con un’appropriata dose di allopurinolo o l’allopurinolo non è tollerato, le alternative successive da considerare includono altri XOI (febuxostat)*. Nei pazienti resistenti o intolleranti agli XOI possono essere usati gli agenti uricosurici*. Nei pazienti che non raggiungono l’obiettivo terapeutico con dosi ottimali di monoterapia, un agente uricosurico può essere usato in combinazione con uno XOI§. L’uricasi come monoterapia dovrebbe essere considerata solo nei pazienti con gotta grave nei quali tutte le altre terapie sono fallite o controindicate†.

Livello di evidenza 1*, 3§, 2† – Forza della raccomandazione A*, C§, C†

9 La profilassi dovrebbe essere iniziata insieme o appena prima di iniziare la terapia ipouricemizzante e il trattamento profilattico raccomandato è la colchicina*. Nei pazienti che non tollerano la colchicina o nel caso la colchicina sia controindicata, FANS o COXIB a basse dosi possono essere usati come alternativa, stante l’assenza di controindicazioni e intolleranza al loro utilizzo*. Se colchicina, FANS o COXIB sono non tollerati, controindicati o inefficaci, basse dosi di glucocorticoidi possono essere usate§.

Livello di evidenza 1*, 5§ – Forza della raccomandazione A*, D§

10 I fattori di rischio modificabili dovrebbero essere affrontati principalmente attraverso l’educazione e il supporto del paziente*. Ai pazienti dovrebbero essere fornite indicazioni per un sano stile di vita che includano: ridurre l’eccesso ponderale, eseguire regolare esercizio fisico, cessare il fumo, evitare l’eccesso di alcol, cibi ricchi in purine e bevande con zuccheri dolcificanti contenenti fruttosio§,*.

Livello di evidenza 2* per i fattori dietetici, 5§ – Forza della raccomandazione B* per i fattori dietetici, D§

11 Nei pazienti con insufficienza renale grave, per gli attacchi acuti di gotta dovrebbero essere evitati colchicina e FANS. Nei pazienti con insufficienza renale (di qualsiasi grado), l’allopurinolo può essere usato con aggiustamenti posologici e monitoraggi ravvicinati per eventi avversi e tossicità (ad es. prurito, eruzioni cutanee, elevazione delle transaminasi)^. Se l’obiettivo di uricemia non può essere raggiunto, febuxostat può essere usato come farmaco alternativo§. Nei pazienti che non possono assumere terapie orali, gli attacchi acuti di gotta possono essere gestiti con corticosteroidi intra-articolari, intravenosi o intramuscolari e corticotropina†. In sottopopolazioni ad alto rischio per gravi reazioni da ipersensibilità all’allopurinolo (ad es. Coreani con insufficienza renale cronica al terzo stadio o superiore, e Cinesi di etnia Han e Thailandesi indipendentemente dalla funzione renale) lo screening per HLA–B*5801 dovrebbe essere considerato prima dell’inizio‡.

Livello di evidenza 4^, 2§, 2†, 1‡ – Forza della raccomandazione D^, B§, C†, A‡

12 La co-prescrizione di colchicina con inibitori forti della Glicoproteina-P e/o CYP3A4, come la ciclosporina o la claritromicina, dovrebbe essere evitata*. Nei casi di insufficienza renale o trattamento con statine, pazienti e medici dovrebbero essere consapevoli del potenziale rischio di neurotossicità e/o tossicità muscolare con l’uso di colchicina nella profilassi dell’attacco acuto§. Se i diuretici dell’ansa o i tiazidici sono utilizzati per il trattamento dell’ipertensione (e non dell’insufficienza cardiaca), la sostituzione del diuretico, se possibile, e una terapia antipertensiva alternativa possono essere prese in considerazione†.

Livello di evidenza 1*, 2§, 4† – Forza della raccomandazione A*, B§, D†

13 ll trattamento dei tofi è in prima istanza medico, volto a una persistente riduzione dei livelli di uricemia*. La chirurgia è indicata solo in casi selezionati (ad es. neuropatia da compressione, effetto meccanico dannoso e/o infezione)*.

Livello di evidenza 2* – Forza della raccomandazione B*

14 Gli obiettivi terapeutici sono rappresentati dai livelli di uricemia, assenza di attacchi di gotta e risoluzione dei tofi^; il monitoraggio dovrebbe includere i livelli di uricemia, la frequenza degli attacchi di gotta e la dimensione dei tofi§. In tutti i pazienti con gotta, un’uricemia <6,0 mg/dl (<360 μmol/l) dovrebbe essere raggiunta e mantenuta costantemente†. In tutti i pazienti con gotta grave, come in caso di presenza di tofi, artropatia cronica o frequenti attacchi, l’obiettivo dovrebbe essere un’uricemia <5,0 mg/dl (<300 μmol/l)‡. Livelli di uricemia <3,0 mg/dl (<180 μmol/l) non sono raccomandati nel lungo termine per la possibilità di effetti avversi che si possono associare a livelli di uricemia molto bassi‡.

Livello di evidenza 2^, 1§, 1†, 3‡ – Forza della raccomandazione C^, B§, A†, D‡

Note: UMS, urato monosodico; FANS, antinfiammatori non steroidei; COXIB, inibitori della ciclo-ossigenasi-2; IL-1, interleuchina-1; XOI, inibitori della xantina ossidasi.

Sono state selezionate e utilizzate otto CPGs (clinical practice guidelines) originali (11-18) per realizzare le 14 raccomandazioni finali, che contengono importanti differenze rispetto alle precedenti linee guida SIR 2013 sulla gotta (19).

● Diagnosi. Sono state aggiunte nuove raccomandazioni sulla diagnosi e sul monitoraggio. Una raccomandazione è stata dedicata interamente alla diagnosi dal momento che il gruppo di esperti ha ritenuto che il trattamento ottimale della gotta nella pratica clinica inizi dall’identificazione dei pazienti nei quali è opportuno impostare una terapia.

Fondamentale rimane l’analisi del liquido sinoviale, ma possono essere utilizzati altri criteri (es. diagnostica per immagini) quando l’artrocentesi non è praticabile, e non ritardare quindi l’approccio terapeutico.

Per quanto riguarda gli obiettivi terapeutici, sono stati confermati i livelli di uricemia <6 mg/dl e introdotti i nuovi <5 mg/dl per i pazienti con gotta grave e >3 mg/dl per tutti i pazienti sulla base delle recenti evidenze scientifiche e del parere degli esperti a livello internazionale (20, 21).

● Trattamento. La strategia terapeutica (vedi figura) personalizzata rispetto al fenotipo di malattia e alla presenza di comorbidità è rimasta invariata. È stata sottolineata l’importanza dello screening delle comorbidità alla diagnosi e il successivo monitoraggio dato che le comorbidità sono i principali determinanti nella scelta della terapia, della prognosi e dell’aspettativa di vita in questi pazienti (22) e richiedono un approccio multidisciplinare (23).

Colchicina (a basse dosi) e/o i FANS o COXIB sono stati confermati quali trattamento di prima linea della gotta acuta e sono state fornite indicazioni sulla tempistica del trattamento, la scelta della prima e della seconda linea, incluse le terapie di combinazione e quelle complementari. Inoltre, sono stati aggiunti aggiornamenti sugli inibitori dell’interleuchina 1 (IL-1), discutendo i limiti di tale approccio. Sono state nuovamente confermate l’efficacia in prima linea e la sostenibilità economica dell’allopurinolo (24, 25). Inoltre, sono state osservate una minor mortalità totale e per eventi cardiovascolari nei pazienti trattati con allopurinolo rispetto al febuxostat (26).

Da notare che dopo una lunga assenza di disponibilità di farmaci con l’indicazione di uricosurici per la gotta nel panorama italiano, recentemente, il lesinurad (un inibitore selettivo del riassorbimento dell’acido urico) era stato inserito tra le opportunità prescrittive per la gotta nel nostro Paese. Purtroppo da luglio 2020 questo farmaco, seppur non per motivi di efficacia e sicurezza (come dichiarato dall’industria farmaceutica) è stato ritirato dal commercio.

La scelta e il tempo di inizio della terapia ipouricemizzante sono un argomento ancora controverso e le raccomandazioni sono basate principalmente sul parere degli esperti. La maggior parte delle CPG concorda sull’inizio della terapia ipouricemizzante in tutti i pazienti con diagnosi di gotta. La terapia farmacologica è considerata il principale trattamento della gotta, ma gli interventi non farmacologici hanno ancora un ruolo riconosciuto. L’importanza dell’educazione dei pazienti e dello stile di vita sono stati confermati, nonostante l’assenza di robuste evidenze scientifiche e la natura generica delle raccomandazioni maggiormente rivolte alle comorbidità. In queste raccomandazioni, infine, si è voluto porre l’accento sulla sicurezza dei farmaci per la gotta dal momento che le reazioni avverse, anche se non comuni, possono essere molto gravi in specifiche sottopopolazioni come nei pazienti noti per insufficienza renale cronica.

Il trattamento del paziente con gotta
secondo le raccomandazioni della Società Italiana di Reumatologia

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