CAR-T, il meccanismo d’azione di una terapia rivoluzionaria

Le CAR-T (acronimo dall’inglese  Chimeric Antigen Receptor T cell therapies, ovvero “terapie a base di cellule T che esprimono un recettore chimerico per antigene”) sono terapie personalizzate immunoterapiche contro i tumori, che agiscono direttamente sul sistema immunitario del paziente e lo rendono capace di riconoscere e uccidere le cellule tumorali.

In occasione della prima tappa della campagna informativa “CAR-T -destinazione futuro”, Paolo Corradini, direttore della Divisione di Ematologia, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e presidente della Società Italiana di Ematologia ha riassunto così il meccanismo d’azione di questa terapia:

Le CAR-T sono costituite da cellule linfocitarie che vengono prelevate dal sangue del paziente e inviate ai siti di produzione di diverse industrie dove vengono modificate geneticamente per esprimere quello che viene chiamato un “recettore chimerico”, il CAR appunto, cioè un recettore di membrana che non sarebbe normalmente presente su quei linfociti. Una volta ingegnerizzate e completato l’iter produttivo, le CAR-T vengono reinfuse nel paziente. Questo recettore chimerico è in grado di riconoscere una proteina che è espressa sulla cellula tumorale, che può essere leucemica, linfomatosa o mielomatosa per le CAR-T che sono attualmente in uso, e questo linfocita CAR-T modificato si lega strettamente alla cellula malata e la distrugge. Il CAR riconosce in genere l’antigene CD19 nelle Leucemie e nei Linfomi, e l’antigene BCMA nel Mieloma e così via. In pratica, viene scelta la proteina target espressa sulle cellule che si vuole uccidere. Le CAR-T sono terapie cellulari mirate, molto personalizzate, in primo luogo perché colpiscono un recettore solo, e poi perché sono prodotte con i linfociti del singolo paziente.

L’utilizzo attuale delle CAR-T

Questa nuova arma terapeutica per i tumori del sangue viene attualmente utilizzata se il paziente non risponde alle terapie convenzionali. Corradini precisa:

Allo stato attuale, le CAR-T più utilizzate, che hanno ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio, che poi sono state anche le prime, sono quelle per la Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) del bambino e del giovane adulto fino a 25 anni e i Linfomi non-Hodgkin a cellule B aggressivi. Per queste due patologie ematologiche abbiamo evidenze di risposte molto importanti, possiamo dire che globalmente quasi un 50% di Leucemie Linfoblastiche Acute del bambino ha risposte durature e potrebbe essere guarito e quasi il 35-40% dei Linfomi dell’adulto. Quindi, nell’ambito di patologie chemio-refrattarie, che non avevano più alcun tipo di opzione terapeutica questo rappresenta un grandissimo successo nel campo dell’immunoterapia cellulare. A brevissimo avremo l’arrivo in commercio di CAR-T contro il Linfoma Mantellare e tempo un anno quelle contro il Mieloma Multiplo.

Come vengono somministrate le CAR-T

La procedura che porta alla realizzazione delle CAR-T è costituita da un complesso procedimento in più tappe:

• Prelievo: il primo passo della produzione delle CAR-T si svolge nei Centri trasfusionali autorizzati per la raccolta dei leucociti. La raccolta è chiamata leucaferesi, e consente di isolare i leucociti dal sangue dei pazienti mediante centrifugazione. I leucociti così ottenuti vengono congelati e spediti nelle “cell factory”, officine altamente specializzate e certificate.
• Ingegnerizzazione genetica: i linfociti del paziente vengono modificati geneticamente e attivati attraverso l’introduzione di un gene ricombinante che, trasportato da un virus inattivato all’interno del nucleo, permette di esprimere sulla superficie dei linfociti il Recettore Chimerico dell’Antigene (CAR), grazie al quale i linfociti T modificati sono in grado di riconoscere un antigene specifico presente sulla superficie delle cellule tumorali e legarsi ad esse.
• Preparazione del paziente: prima dell’infusione delle cellule CAR-T, il paziente è ricoverato e sottoposto a chemioterapia pre-trattamento per abbattere il numero di linfociti circolanti, e fare spazio ai linfociti T modificati che nell’organismo si moltiplicano e si attivano.
• Infusione: le cellule CAR-T vengono infuse nel paziente in un processo simile ad una trasfusione di sangue.

Il video-racconto

Per la campagna informativa “CAR-T -destinazione futuro” è stato realizzato anche un video in cui Andrea Grignolio, Docente di Storia della Medicina e Bioetica, Università San Raffaele di Milano – CNR Ethics, ripercorre la storia di questa innovazione dalle prime intuizioni ai risultati clinici di oggi fino alle prospettive per il futuro.