Le principali manifestazioni neurologiche dell’infezione da COVID-19

Evidenze epidemiologiche dallo studio italiano NEURO-COVID

 

Simone Beretta1,2,3, Carlo Morotti Colleoni1,2, Carlo Ferrarese1,2,3
Per il gruppo di studio NEURO-COVID
1. U.O.C. Neurologia e Stroke Unit, Ospedale San Gerardo ASST Monza, Monza
2. Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università di Milano-Bicocca, Milano

3. NeuroMi (Milan Center for Neuroscience), Milano


autofomazioneObiettivo formativo: Tematiche speciali del S.S.N. e/o S.S.R. a carattere urgente e/o straordinario individuate dalla Commissione nazionale per la formazione continua e dalle regioni/province autonome per far fronte a specifiche emergenze sanitarie con acquisizione di nozioni tecnico-professionali (tabella A/cod. 20).
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Fin dai primi mesi di pandemia è stata riportata in letteratura un’ampia casistica di manifestazioni neurologiche associate all’infezione da SARS-CoV-2 (1,2). In accordo a quanto riportato da alcuni autori (3), i disturbi neurologici vengono suddivisi in modo pragmatico in due categorie: i sintomi neurologici auto-riferiti, come l’anosmia-disgeusia, la cefalea e i disturbi cognitivi; le sindromi neurologiche cliniche, come l’ictus ischemico, l’encefalopatia acuta, l’encefalite o la sindrome di Guillain-Barré (4-7). Mancano attualmente studi sistematici di grandi popolazioni e a carattere longitudinale, che possano fornire una stima accurata della frequenza dei disturbi neurologici COVID-associati, della loro tempistica di esordio rispetto alla malattia respiratoria e della loro durata e prognosi nel tempo. Per rispondere a questa esigenza scientifica e clinica, è stato ideato uno studio nazionale, multicentrico, denominato NEURO-COVID, sponsorizzato dalla Società Italiana di Neurologia (SIN).

Metodi

Lo studio NEURO-COVID è stato progettato come studio di coorte, multicentrico, osservazionale di tipo retrospettivo/prospettico, coinvolgente 51 Unità di Neurologia su tutto il territorio nazionale italiano. Sono stati reclutati pazienti sia in ambito ospedaliero sia di comunità, dal 1 marzo 2020 al 30 giugno 2021, e sono stati seguiti per un periodo mediano di follow-up di 6 mesi. È stata effettuata un’analisi ad interim, di cui presentiamo i risultati, dei dati provenienti da 18 dei 51 centri partecipanti, includendo solamente pazienti ospedalizzati. Sono stati arruolati soggetti maggiorenni, con una patologia neurologica di nuova insorgenza e una concomitante infezione COVID-19, definita dalla presenza di sintomi clinici suggestivi e/o dalla positività a un test molecolare per SARS-CoV-2 e/o dalla presenza di un quadro radiologico polmonare suggestivo, indipendentemente dalla gravità della compromissione respiratoria. Sono stati analizzati alcuni dei dati raccolti, tra cui i dati demografici e antropometrici, le comorbidità, parametri clinici e strumentali dell’infezione COVID-19, le caratteristiche di ciascun disturbo neurologico, la mortalità intraospedaliera e l’outcome neurologico durante il follow-up. Per ciascun disturbo neurologico sono stati specificati: la data di insorgenza e la durata dei sintomi, la correlazione temporale tra la comparsa del disturbo e l’infezione da COVID-19 e l’outcome della patologia neurologica, descritto mediante scala di Rankin modificata (mRS).

Risultati

Per l’analisi ad interim è stato analizzato un campione di 904 pazienti ospedalizzati. Le principali caratteristiche della coorte di pazienti sono riassunte in Tabella 1. L’età mediana al momento del ricovero è risultata di 68 anni (IQR 56-78). Il sesso maschile rappresenta il 57,9% della popolazione. Si è osservato un BMI mediano di 26, dunque una popolazione mediamente in sovrappeso. L’80,2% dei pazienti presentava almeno una comorbidità al momento del ricovero. Tra le principali comorbidità sistemiche si annoverano ipertensione (46,8%) e diabete mellito (19,1%). Il 23% dei pazienti presentava almeno una comorbidità neurologica cronica precedente.

Tabella 1 – Caratteristiche di base della popolazione dello studio
Unit(n=904)
median (IQR)
or n(%)
Ageyears68 (56-78)
Sexmale (%)/female524 (57.9)/372
BMIKg/m226 (23-29)
Smokingn (%)227(25.1)
Systemic comorbiditiesn (%)725 (80.2)
Hypertensionn (%)423 (46.8)
Diabetesn (%)173 (19.1)
Chronic heart diseasen (%)87 (9.6)
Cancern (%)84 (9.3)
COPDn (%)54 (5.9)
Renal failuren (%)42 (4.6)
Neurological comorbidities
n (%)190 (21)
Neurodegenerative disordersn (%)87 (9.6)
Previous cerebrovascular diseasesn (%)84 (9.3)
Other chronic neurological disordersn (%)19 (2.1)

 

Le caratteristiche della malattia COVID-19 nella coorte studiata sono rappresentate nella Tabella 2. Il 46,5% dei pazienti presentava una diagnosi radiologica di polmonite interstiziale. Una sindrome respiratoria acuta clinicamente severa si è verificata nel 33,1% dei casi, che ha necessitato un supporto respiratorio intensivo, mediante CPAP (24,6%) o ventilazione meccanica (15,5%). Complessivamente, oltre l’80% dei pazienti NEURO-COVID ha necessitato un supporto respiratorio (con ossigenoterapia, CPAP oppure ventilazione meccanica). Dal punto di vista del profilo ematochimico i valori di D-dimero sono risultati mediamente sopra la norma (mediana di 849 ng/ml), così come i valori di PCR (mediana di 8,55 mg/dl). La conta mediana linfocitaria non è stata particolarmente ridotta (1,41 x109/l), sebbene tali valori siano differenti a seconda dei sottogruppi di disturbi neurologici analizzati.

 

Tabella 2 – Caratteristiche della malattia infettiva e respiratorie dei pazienti NeuroCOVID
Unit(n=904)
median (IQR)
or n(%)
Chest radiological findings
Normaln (%)59 (6.5)
Interstitial pneumonian (%)420 (46.5)
Pulmonary embolismn (%)15 (1.7)
Blood tests at admission
Lymphocytes109/L1.41 (0.86-9.6)
D-dimerng/mL849 (395-1847)
C-reactive proteinmg/dL8.55 (1.79-23.55)
Respiratory support
Breathing room airn (%)148 (16.4)
Supplemental oxygen (mask)n (%)241 (26.7)
CPAPn (%)222 (24.6)
Mechanical ventilationn (%)140 (15.5)
COVID therapy
Anticoagulantsn (%)337 (37.3)
Steroidsn (%)256 (28.3)
Remdesivirn (%)40 (4.42)

La coorte di pazienti analizzata ha manifestato un ampio spettro di disturbi neurologici associati all’infezione da SARS-CoV-2, come descritto in Tabella 3, che abbiamo scelto di suddividere in due sottogruppi: sintomi neurologici auto-riferiti e sindromi neurologiche cliniche. I sintomi neurologici auto-riferiti più comuni sono stati disgeusia (21,1%), iposmia (20,8%), cefalea (12,4%), mialgie (11,9%) e deficit cognitivi (10,9%). Di rado sono stati riferiti anche vertigini (3%), alterazioni visive (3%), nevralgie (1,7%), diplopia (0,8%). Le sindromi neurologiche cliniche più frequentemente diagnosticate sono state encefalopatia acuta (24,2%), ictus ischemico (20,5%), crisi epilettiche (5,6%) e sindrome di Guillain-Barré (5,2%). Meno comuni sono state le diagnosi di encefalite (2,5%) e ictus emorragico (2,3%).

 

Tabella 3 – Disturbi neurologici associati a COVID-19

n (%)

Onset of neurological disorders relative to COVID infection
n (%)

ICU admission
n (%)

Hospital stay (days)In-hospital mortality
n (%)
Cause of deathGood neurological outcome
(mRS 0-2)
asymptomatic/ presymptomaticacute illnessduring recoveryrespiratory
n (%)
neurological
n (%)
at follow-up
n (%)
All cases904 (100)397 (43.9)338 (37.4)150 (16.6)140 (15.5)13 (7-26)111 (12.3)82 (73.9)44 (39.6)
Self-reported neurological symptoms
Hypogeusia193 (21.3)120 (62.2)46 (23.8)6 (4.3)15 (7.8)9 (3-15)1 (0.5)1 (100)0142 (73.6)
Hyposmia188 (20.8)111 (58.4)51 (27.1)5 (2.7)15 (7.9)9 (3-16)1 (0.5)1 (100)0134 (71.3)
Headache112 (12.4)64 (57.1)27 (24.1)11 (9.8)10 (8.9)7 (0-13)1 (0.9)1 (100)092 (82.1)
Cognitive impairment99 (10.9)19 (19.2)24 (24.2)38 (38.4)20 (20.2)11.5 (7-27)5 (5.1)4 (80)1 (20)69 (69.7)
Dizziness27 (3)10 (37)9 (33.3)6 (22.2)2 (7.4)13(7-26)00022 (81.5)
Others138 (15.3)73 (52.9)44 (31.2)17 (12.3)18 (13)10 (3-20)2 (1.5)2 (100)0109 (78.9)
Clinical neurological syndromes
Acute encephalopathy*219 (24.2)65 (29.7)107 (48.8)29 (13.2)51 (23.3)19 (8-31)43 (21.1)36 (83.7)7 (16.3)134 (61.2)
Ischemic stroke and CVT185 (20.5)81 (43.8)79 (42.7)18 (9.7)17 (9.2)12 (7-20)43 (26.7)28 (53.8)24 (46.1)95 (51.3)
Seizures and status epilepticus51 (5.6)14 (27.4)23 (45.1)7 (13.7)6 (11.7)14 (8-28)7 (14.3)5 (71.4)3 (42.8)32 (62.7)
Guillain-Barré syndrome47 (5.2)5 (10.6)20 (42.5)9 (19.1)26 (55.3)57.2 (15-82)7 (14.9)6 (54.5)5 (45.4)19 (40.4)
Encephalitis**23 (2.5)6 (26.1)9 (39.1)3 (13)6 (26)19 (11-31)1 (4.55)01 (100)12 (52.2)
Hemorrhagic stroke21 (2.3)12 (57.1)5 (23.8)1 (4.7)3 (14.3)15.5 (2-30)10 (55.6)4 (40)9 (90)5 (23.8)
Others214 (23.6)54 (25.2)96 (44.8)52 (24.3)58 (27.1)16 (7-41)12 (5.9)10 (83.3)4 (33.3)155 (72.4)
Note: * Acute encephalopathy includes delirium, abnormal behavior and coma.** Encephalitis was defined as altered mental status lasting > 24 hours plus at least two of the following: seizures or status epilepticus, abnormal EEG, abnormal MRI, abnormal CSF; not attributable to other causes. CVT = cerebral venous thrombosis

 

Le manifestazioni neurologiche si sono verificate nella fase prodromica/asintomatica dell’infezione da SARS-CoV-2 nel 45,9% dei casi, nella fase respiratoria acuta nel 37,5% dei casi e nella fase immediatamente post-infettiva nel 16,6% dei casi.

La  durata dei principali sintomi neurologici auto-riferiti è illustrata nella Figura 1. La cefalea è stata caratterizzata da una durata mediana di circa 10 giorni, ma nel 20% dei pazienti è risultata persistente per oltre 3 mesi. L’iposmia è stata caratterizzata da una durata mediana di circa 30 giorni, ma nel 20% dei pazienti è risultata persistente per oltre 6 mesi. I disturbi cognitivi, nella quasi totalità di grado lieve, sono stati caratterizzati da una durata mediana di circa 3 mesi, ma nel 20% dei pazienti sono risultati persistenti per oltre 6 mesi.

 

La mortalità intraospedaliera complessiva è stata del 12,3%, pur con un’ampia variabilità tra i diversi disturbi neurologici. Una mortalità minima si è osservata per iposmia/ipogeusia (0,5%), mentre una mortalità elevata si è osservata per l’ictus emorragico (55%), l’ictus ischemico (26,7%), l’encefalopatia acuta (21,1%) e la sindrome di Guillain-Barré (14,9%). La mortalità per encefalite è risultata piuttosto bassa (4,5%). L’insufficienza respiratoria associata alla malattia da COVID-19 è risultata la principale causa di morte, nel 74% dei casi. La mortalità più elevata attribuibile a una causa neurologica, sul totale dei deceduti per quella patologia, si è osservata per l’ictus emorragico (90%), l’ictus ischemico (46%) e la sindrome di Guillain -Barré (45%). Nella Tabella 4 sono riportati i determinanti indipendenti di sopravvivenza nella coorte dei pazienti NEURO-COVID.

Dall’analisi univariata si evince che l’età e il sesso maschile siano significativamente associati a una aumentata mortalità (p <0,0001 e p =0,031, rispettivamente), così come la presenza di precedenti comorbidità neurologiche al momento del ricovero (p =0,002), specifiche sindromi neurologiche di nuova diagnosi quali l’encefalopatia acuta e l’ictus ischemico (p =0,0003 e p <0,0001, rispettivamente) e alcune caratteristiche cliniche della malattia COVID-19, come l’utilizzo di CPAP o ventilazione meccanica  (p < 0,0001) ed elevati livelli di proteina C reattiva (p =0,007) e D-dimero (p =0,0018).

L’outcome neurologico a distanza è stato valutato per 537 pazienti (59,4%) a 3 mesi e per 406 (44,9%) a 6 mesi, mentre per tutti i 904 pazienti è disponibile l’outcome neurologico alla dimissione. I pazienti con sintomi neurologici auto-riferiti hanno presentato un buon outcome neurologico (mRS ≤2) in circa il 75% dei casi, inclusi i pazienti con disturbi cognitivi. Tra i pazienti con sindromi neurologiche cliniche, quelli con encefalite ed encefalopatia acuta hanno mostrano un buon outcome neurologico nel 50-70% dei casi, mentre quelli con ictus ischemico e sindrome di Guillain -Barré nel 30-50% dei casi e quelli con ictus emorragico in meno del 30% dei casi.

 

Tabella 4Determinanti di sopravvivenza della popolazione dello studio
Unit

SURVIVORS
(n=709)
median (IQR) or n (%)

NON-SURVIVORS
(n=111)median (IQR) or n (%)

OR
(95% CI)

p
Ageyears65 (54-75)79 (72-85)1.079 (1.059-1.1)*<0.0001
Sexmale (%)/female403 (56.7)/30875 (67.6)/361.592 (1.042-1.433)0.031
BMIKg/m226 (23-29)25.5 (22-28)0.972 (0.901-1.047)0.452
Smokingn (%)189 (38.8)20 (36.4)0.901 (0.505-1.607)0.724
COVID pneumonian (%)348 (48.7)57 (51.3)1.110 (0.744-1.656)0.608
CPAP or mechanical ventilationn (%)225 (31.5)58 (52.2)2.378 (1.587-3.564)<0.0001
Clinical neurological syndromes
Acute encephalopathyn (%)161 (22.5)43 (38.7)2.172 (1.427-3.307)0.0003
Acute ischemic stroke or CVTn (%)118 (16.5)43 (38.7)3.194 (2.078-4.910)<0.0001
GBSn (%)40 (5.6)7 (6.3)1.134 (0.495-2.599)0.766
Encephalitisn (%)21 (2.9)1 (0.9)0.3 (0.04-2.253)0.983
Comorbidities
Hypertensionn (%)329 (46.1)61(54.9)1.428 (0.955-2.134)0.082
Diabetesn (%)136 (19)34 (21.6)1.172 (0.719-1.912)0.523
Previous neurological disordern (%)119 (16.7)32 (28.8)2.025 (1.284-3.194)0.002
COVID-19 therapy
Anticoagulantsn (%)283 (39.8)43 (38.7)0.958 (0.635-1.443)0.835
Steroidsn (%)214 (30)32 (28.8)0.946 (0.609-1.471)0.806
Remdesivirn (%)38 (5.3)2 (1.8)0.327 (0.078-1.373)0.127
Biochemical parameters
Lymphocytes10^9/L1.6 (0.91-14)1.03 (0.64-4.68)1.073 (0.958-1.201)0.221
PCRmg/dL7.39 (1.49-19.24)14.58 (4.31-61.30)1.131 (1.034-1.237)0.007
D-dimerng/mL767 (357-1600)1437 (820-3270)1.023 (1.009-1.038)0.0018
Note: *for each additional year of age

 

Discussione

Lo studio NEURO-COVID è il primo grande studio multicentrico italiano che si prefigge l’obiettivo di raccogliere informazioni dettagliate e sistematiche riguardanti tutte le manifestazioni neurologiche associate all’infezione da COVID-19. Nell’analisi ad interim l’età mediana della popolazione, 68 anni, è risultata in linea con lo studio dell’ospedale Papa Giovanni XIII di Bergamo (8) e con il registro Europeo ENERGY riportato da Chou et al. (3), e si è confermata un fattore di rischio indipendente di mortalità. Pur costituendo solo il 58% della popolazione, il sesso maschile ha rappresentato il 75% dei pazienti deceduti, confermandosi un fattore di rischio di mortalità, in accordo con altre pubblicazioni su COVID-19 (9,10). Ipertensione e diabete sono tra le comorbidità più comuni nella nostra coorte di pazienti. Dall’analisi univariata è emerso che il diabete mellito non sia associato a un aumento della mortalità, come invece affermato in una review da Gao et al. (11). Al contrario, precedenti comorbidità neurologiche croniche sembrano correlate a un aumentato rischio di decesso intraospedaliero, come suggeriscono i lavori di Lant et al. e Chou et al. (3,12). D-dimero, PCR e linfociti sono parametri di fondamentale importanza nella valutazione della severità di COVID-19 (11). Nel nostro studio sono stati resi disponibili per l’intera popolazione, dandoci la possibilità di confrontare la variazione di tali parametri nei principali disturbi neurologici. D-dimero e PCR sono risultati mediamente elevati per l’intera popolazione, a differenza della conta linfocitaria, che è risultata lievemente ridotta, in linea con le caratteristiche di COVID-19 (13).

Abbiamo osservato livelli più elevati di D-dimero e di PCR all’ingresso in ospedale nei pazienti poi deceduti, rispetto all’intera coorte e dall’analisi univariata è effettivamente emersa una correlazione significativa con un aumentato rischio di mortalità. Si sono confermati dunque due importanti indicatori ematochimici di severità in termini prognostici (11). Mao et al. descrivono una prevalenza di infezione severa nella popolazione cinese del 41,1%, simile a quella riscontrata nella popolazione italiana dello studio NEURO-COVID (40,1%), se considerassimo severe le infezioni che hanno necessitato di CPAP o intubazione. Seguendo il modello proposto da Chou et al. abbiamo distinto i disturbi neurologici associati a SARS-CoV-2 in sintomi auto-riferiti e sindromi cliniche neurologiche (3). Il disturbo neurologico più frequentemente riscontrato è stata l’encefalopatia acuta (24,2%), che per la maggioranza dei casi (48%) si è verificata nella fase respiratoria acuta della malattia, in linea con precedenti pubblicazioni. Abbiamo inoltre valutato se l’encefalopatia acuta potesse essere associata a un aumentato rischio di mortalità, ottenendo un’associazione statisticamente significativa, similmente a Chou et al. e Lant et al. (3,12).

Tra i sintomi auto-riferiti, disgeusia (21,3%) e iposmia (20,8%) sono stati i più comuni. Alcuni autori suggeriscono un’incidenza maggiore di tali disturbi (14,15) rispetto al nostro studio, in cui alcuni dati potrebbero non essere stati facilmente reperibili (è probabile che alcuni casi di iposmia-disgeusia lieve e di breve durata non siano stati raccolti). La durata mediana dell’iposmia è stata di circa 1 mese ed è stata riferita come persistente a 6 mesi nel 22% dei casi, decisamente più di quanto riportato dalla review di Nalbadian et al. (16).

La frequenza della cefalea è risultata del 12,4%, dato simile alla metanalisi condotta da Islam et al. (4) , con una durata mediana di 10 giorni. Le alterazioni cognitive di grado lieve sono risultate discretamente frequenti (circa il 10%), tipicamente esordite nella fase post-infettiva di COVID-19 (17) e caratterizzate da una durata piuttosto prolungata, compresa tra i 3 e i 6 mesi nella maggior parte dei casi.

L’ictus ischemico è risultato la seconda sindrome neurologica per frequenza (20,5%), dato in linea con il registro europeo ENERGY, ma lievemente inferiore rispetto alla casistica dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo (3,8). La maggioranza dei casi di ictus ischemico (45%) si è verificata nella fase prodromica/asintomatica di COVID-19. La mortalità intraospedaliera nei pazienti COVID con ictus ischemico è stata molto elevata, pari al 27%, quindi decisamente superiore rispetto all’atteso in una popolazione con stroke ischemico (circa il 10%), come suggeriscono anche altri lavori (4,18).

La sindrome di Guillain-Barré associata a COVID-19 è stata diagnosticata nel 5% dei pazienti. Dai nostri dati la maggior parte dei pazienti ha sviluppato la sintomatologia neurologica nella fase acuta o post-infettiva di COVID-19, similmente a quanto riportato da Toscano et al. (7). Nella nostra popolazione, la sindrome di Guillain-Barré non è risultata un predittore indipendente di mortalità, anche se la sua prognosi in termini di un buon outcome neurologico nel medio termine è risultata inferiore all’atteso, pari a circa il 40%.

L’encefalite è risultata la sindrome clinica neurologica meno frequente (2,3%), in linea con i dati pubblicati con Chou et al. (3). A causa dei criteri diagnostici richiesti per arrivare a una diagnosi di certezza di encefalite (19) e della sovrapposizione con il quadro clinico definito “encefalopatia acuta”, che presenta criteri diagnostici meno stringenti, il dato di incidenza nella nostra popolazione potrebbe essere sottostimato (2). L’encefalite COVID-correlata ha mostrato una mortalità più bassa rispetto all’atteso (4,5%), anche nel lungo periodo, e un buon recupero neurologico a breve termine in oltre il 50% dei casi.

Le patologie con l’outcome neurologico più severo alla dimissione e nei 6 mesi di follow-up, valutato mediante scala di Rankin modificata, sono state l’ictus ischemico o emorragico e la sindrome di Guillain-Barré, similmente a quanto osservato da Lant et al. (12).

La mortalità intraospedaliera dell’intera popolazione NEURO-COVID (12,3%) risulta simile al lavoro di Chou et al. (3). Distinguendo le cause di morte in due categorie, insufficienza respiratoria da COVID-19 e patologia neurologica, abbiamo osservato che la causa di morte di gran lunga più frequente nella nostra coorte di pazienti è stata l’insufficienza respiratoria da COVID-19 (74%). L’infezione respiratoria clinicamente severa da SARS-CoV-2 sembrerebbe essere quindi il principale fattore di rischio indipendente di morte in pazienti NEURO-COVID, insieme all’età e ai valori elevati all’ingresso di D-dimero e PCR.

È bene, infine, fare una precisazione per quanto riguarda la correlazione causale tra l’infezione da SARS-CoV-2 e i principali disturbi neurologici riportati nella nostra coorte: differentemente dai precedenti coronavirus epidemici, SARS e MERS, prove certe di un interessamento diretto del sistema nervoso centrale a oggi non esistono, se non eccezionali testimonianze autoptiche, che restano ancora controverse (20,21). Nello studio NEURO-COVID, per stabilire il grado di associazione tra il disturbo neurologico e l’infezione da SARS-CoV-2, è stato deciso di utilizzare i criteri proposti da Ellul et al. (19).

L’analisi dell’intera popolazione dello studio NEURO-COVID, che attualmente conta circa 2.500 pazienti arruolati, e il riferimento al “denominatore” costituito dal numero totale della popolazione di pazienti ospedalizzati per COVID-19 nei Centri partecipanti, consentiranno di rispondere ad alcune importanti domande ancora aperte, in particolare per quanto riguarda la quantificazione del rischio di sviluppare specifici disturbi neurologici nei pazienti con infezione da COVID e la rispettiva forza della loro relazione causale.

 

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Ultima revisione: 19 Novembre 2022 – Pierpaolo Benini

Anastassia Zahova

Giornalista medico scientifico