a cura di Stefano Cappa, Federico Verde, Vincenzo Silani
Dipartimento di Neuroscienze e Laboratorio di Neuroscienze, IRCCS Istituto Auxologico Italiano;
Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei Trapianti, Centro “Dino Ferrari”, Milano
L’emergenza demenze
Non passa giorno senza che vengano descritti scenari distopici a proposito delle demenze. Si vive sempre più a lungo, si fanno pochi bambini, la popolazione mondiale invecchia, molti vecchi “diventano dementi”, si prefigura una vera e propria pandemia: un continente a noi molto vicino, l’ Africa, sembra essere particolarmente segnato come altri paesi in via di sviluppo [1].
Una espressione molto incisiva parla delle demenze come di “un’emergenza fiscale”, oltre che sanitaria: chi sarà in grado di sostenere i costi necessari all’assistenza di 78 milioni di persone che vivono con demenza ad un costo globale di 2,8 trilioni di dollari (secondo i calcoli dell’OMS)? Queste previsioni catastrofiche non sono certamente prive di fondamento: vanno tuttavia temperate da alcune considerazioni che aprono cauti spiragli di ottimismo [2]. La popolazione mondiale indubbiamente cresce, ma con velocità decrescente: il picco, intorno ai 10,3 miliardi, dovrebbe essere raggiunto a metà del decennio 2080, con successivo declino. Entro il 2080, le persone con 65 anni e più saranno in numero superiore ai minori di 18 anni, con un aumento particolarmente marcato nei paesi a reddito basso e medio.
Nonostante l’inevitabile aumento delle malattie legate all’invecchiamento associato a queste modificazioni demografiche, alcuni dati raccolti nell’ultimo decennio appaiono incoraggianti e indicano trend positivi verso una “longevità funzionale”. Nel caso specifico delle demenze, numerosi sono gli studi epidemiologici che hanno dimostrato un declino significativo dell’incidenza e prevalenza delle demenze negli ultimi 30 anni in Europa, Stati Uniti e altri paesi sviluppati [3]. La riduzione viene attribuita a fattori quali il miglioramento del livello educativo, la riduzione del fumo e il maggiore controllo dei fattori di rischio cardiovascolare. Si tratta di modificazioni chiaramente legate alle condizioni socio-economiche: effetti analoghi ci si potrebbero quindi attendere nel caso di sviluppo positivo delle condizioni di vita anche nelle zone del mondo meno fortunate, ove si attende la massima crescita della popolazione anziana negli anni a venire.
Il declino cognitivo fisiologico e il percorso della demenza
L’investimento nella ricerca sulle demenze negli ultimi decenni è stato imponente in tutti i paesi sviluppati, e ha portato ad un enorme aumento delle conoscenze sulle principali patologie responsabili, in particolare sulla malattia di Alzheimer (AD).
È importante soffermarsi sulla distinzione tra il declino cognitivo “fisiologico” ed il percorso della demenza. Il cervello, come qualsiasi altro organo corporeo, va incontro a modificazioni a carattere regressivo nel corso degli anni. Grazie alle neuroimmagini e all’intelligenza artificiale abbiamo ora a disposizione delle vere e proprie tavole di percentili che ci informano dell’andamento temporale del volume cerebrale in soggetti che non presentano patologie neuropsichiatriche [4]. Il volume è certamente un parametro grossolano, che è tuttavia in grado di riflettere i cambiamenti osservabili a livello microscopico e molecolare collegati all’invecchiamento [5].
Queste banche di dati consentono di stimare la cosiddetta età cerebrale, e di confrontarla con l’età cronologica: è il cosiddetto “brain gap”, un indice importante di salute cerebrale [6]. L’entità del declino cognitivo associato all’età è estremamente variabile tra gli individui, ma ha come caratteristica generale una relativa stabilità o una lenta progressione del deficit obiettivo ai test. A livello soggettivo la percezione del deficit è pure variabile tra i soggetti anziani; di regola tuttavia anche chi lamenta difficoltà di memoria rimane in grado di mettere in atto procedure di compenso (prendere più appunti, usare ausili mnemonici, migliorare la propria organizzazione della giornata), che consentono di far fronte alle richieste della vita quotidiana.
Molto diverso è il percorso del paziente destinato alla demenza. La demenza è una sindrome clinica che riflette una grave compromissione anatomica e funzionale del cervello, dovuta a numerose condizioni patologiche che portano alla alterazione delle facoltà cognitive e del comportamento, con conseguente perdita della capacità di far fronte in modo autonomo alle richieste della vita quotidiana. Si può “diventare dementi” per una miriade di motivi, ed a qualsiasi età: la prevalenza di demenza però cresce con gli anni, in quanto le cause più frequenti (malattie neurodegenerative e cerebrovascolari) sono strettamente collegate all’invecchiamento.
Nel caso della patologia più frequentemente responsabile, AD, il percorso fino alla demenza è molto lungo, nell’ordine delle decine di anni, e le manifestazioni cliniche riflettono l’estensione progressiva della patologia nel cervello. All’inizio il processo patologico ha una estensione localizzata e microscopica che non si accompagna ad alcun sintomo; solo al superamento di una soglia critica di interessamento cerebrale, differente tra le persone (vedremo di seguito le possibili ragioni) compaiono disturbi soggettivi, all’inizio molto difficili da distinguere dalle conseguenze dell’invecchiamento fisiologico. Per lungo tempo le difficoltà possono riguardare solo alcuni aspetti del funzionamento della mente (in particolare della memoria nei casi ad esordio “tipico”). Nella pratica clinica si parla del (triste) “viaggio” del paziente dal declino cognitivo soggettivo, al deficit cognitivo lieve quando anche le prestazioni ai test obiettivi declinano, mostrando una netta deviazione dal declino fisiologico per un andamento progressivo più rapido e che si estende ad altri domini del funzionamento cognitivo (linguaggio, orientamento spaziale, controllo del comportamento) [7].
La ricerca degli ultimi 30 anni ha consentito di sviluppare questo modello di progressione della malattia, caratteristico della AD e adattabile anche ad altre cause di demenza, grazie all’avanzamento di metodi, in particolare le neuroimmagini e, più recentemente, i marcatori biologici, che consentono di studiare in vivo le condizioni cerebrali e metterle in correlazione con l’andamento clinico. I biomarcatori specifici consentono di determinare in vivo la presenza di livelli patologici delle due proteine principali soggette ad accumulo in AD, la beta amiloide (A-beta) e la tau fosforilata (P-tau), responsabili, rispettivamente, delle placche senili e della degenerazione neurofibrillare. I metodi disponibili sono l’analisi del liquido cefalorachidiano (liquor) e la tomografia ad emissione di positroni con traccianti molecolari [8]. Negli anni recenti la ricerca si è incentrata sul dosaggio plasmatico dei biomarcatori che prima potevano essere misurati solo nel liquor (in particolare P-tau217), con risultati estremamente promettenti per il passaggio all’applicazione clinica [9] (Figura 1).
Figura 1 Percorso diagnostico nella malattia di Alzheimer (AD):
dall’espressione dei primi sintomi con valutazione dei fattori di rischio individuale
all’acquisizione dei biomarcatori di malattia
All’antico atteggiamento medico di fronte al paziente anziano che lamenta qualche difficoltà di memoria, va a sostituirsi oggi una posizione proattiva, che mira ad individuare, tra le molte persone che manifestano al medico (in particolare al MMG) la loro preoccupazione, coloro che sono nelle prime fasi di una malattia. Un forte impulso alla promozione di questa posizione deriva dalla recente disponibilità di terapie con anticorpi monoclonali in grado di interferire con la deposizione di beta amiloide [10].
Anche se l’efficacia clinica dimostrata dai clinical trial è modesta e associata ad effetti collaterali, si tratta di segnali positivi che, insieme ai risultati degli interventi non farmacologici per la prevenzione delle demenze, hanno un ruolo importante nell’incrementare la fiducia nell’utilità della diagnosi precoce.
Le cause di demenza e la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer
Sottolineiamo ancora che demenza non è sinonimo di AD: si può presentare una positività dei biomarcatori specifici per AD senza essere affetti da demenza, come una parte delle persone con deficit cognitivo lieve di cui si parlava sopra [11], e si può essere colpiti da una forma di demenza dovuta ad altre patologie [12].
Per esempio, una causa comune di demenza nei soggetti sopra i 65 anni è la demenza vascolare, un’altra condizione nella quale la diagnosi il più possibile precoce ha grande importanza ai fini della prevenzione primaria e secondaria. Non va mai trascurata anche l’ipotesi di una demenza con corpi di Lewy, se il declino cognitivo si accompagna a manifestazioni motorie di tipo extrapiramidale (cioè a parkinsonismo: bradicinesia, rigidità, tremore a riposo); altri sintomi tipici di questa forma sono le allucinazioni visive, le fluttuazioni dello stato cognitivo ed eventualmente della vigilanza, ed il cosiddetto disturbo comportamentale del sonno REM (nel quale il paziente mette in atto, mediante manifestazioni motorie spesso violente, il contenuto dei sogni notturni).
Un’attenzione particolare va riservata alle demenze che si manifestano prima dei 65 anni: anche l’AD si può manifestare in età presenile, ma un’altra causa frequente (addirittura prevalente in alcuni studi in questa fascia di età) è la demenza fronto-temporale (FTD), associata ad un eterogeneo spettro clinico di disturbi comportamentali e del linguaggio.
Le demenze ad esordio precoce possono in realtà conseguire a molteplici malattie rare, spesso di origine genetica, la cui diagnosi richiede complessi iter diagnostici presso strutture specializzate. Considerazioni differenti si applicano invece alla condizione speculare, assai più frequente, ovvero la demenza nei soggetti “grandi anziani”, sopra gli 80 anni, una popolazione in rapida crescita. Anche in questo periodo della vita l’AD è causa prevalente. Quasi costante è tuttavia la presenza di comorbidità, in particolare tra AD e patologia vascolare, ma anche tra le diverse proteinopatie caratteristiche delle diverse demenze degenerative (beta amiloide e tau per AD, alfa-sinucleina per la malattia a corpi di Lewy, TDP43 o tau per FTD) [13].
La correlazione di queste alterazioni neuropatologiche con le manifestazioni cliniche è elevata, ma certamente non perfetta. Ci sono soggetti di 90 e più anni che presentano all’esame autoptico del cervello patologia rilevante, ma che non sono mai stati considerati affetti da demenza. Numerose osservazioni di questo tipo hanno portato alla formulazione del concetto di rischio individuale di demenza, base razionale per la diagnosi precoce e per gli interventi di prevenzione.
Rischio e protezione
Il rischio in medicina è definito come la probabilità che un evento avverso, una malattia o la morte, si verifichi entro un intervallo di tempo specifico. La formula generale per la quantificazione del rischio, che moltiplica l’entità del danno per la probabilità che si verifichi, si basa in campo medico su misure approssimate, che derivano principalmente da studi epidemiologici di confronto tra popolazioni esposte e non esposte ai potenziali fattori di rischio individuati dall’osservazione clinica.
L’applicazione al singolo individuo delle formule derivate da questi studi è quindi inevitabilmente imprecisa, con una evidente conseguenza pratica: un livello di rischio elevato non coincide con avere una malattia (allo stesso modo un livello di rischio basso non implica la sicurezza di esserne risparmiato). Se il fattore di rischio è solidamente dimostrato da studi di qualità elevata, ed è “modificabile” attraverso un cambiamento delle abitudini voluttuarie (è il caso, ad esempio, del fumo), è evidente l’importanza di un intervento preventivo. Il medesimo ragionamento si applica ovviamente anche nel caso di terapie farmacologiche e non farmacologiche che mirano, piuttosto che a curare una malattia, a ridurre la probabilità della sua insorgenza.
Nella pratica clinica il medico non deve mai assumere che questi concetti, apparentemente elementari, facciano parte del patrimonio cognitivo di qualsiasi soggetto: una spiegazione adeguata richiede pochi minuti, e può avere effetti benefici.
La possibilità di ridurre il rischio di demenza non solo nei soggetti sani attraverso interventi di tipo principalmente educativo nella popolazione, ma anche nei soggetti che si rivolgono al medico preoccupati per un declino cognitivo che può essere anche solo soggettivo, è un aspetto di grande importanza all’interno del progetto per la salute cerebrale lanciato dalla Comunità Europea per il prossimo decennio. Si stima che un controllo globale dei principali fattori di rischio (riquadro a destra) potrebbe portare ad una prevenzione fino al 45% dei casi di demenza [14].
Il MMG come “intercettatore”: gli strumenti
Come decidere, tra i molti anziani che arrivano nell’ambulatorio del MMG lamentando un declino della memoria riscontrato da loro stessi o dai familiari, chi inviare per una valutazione specialistica, preferibilmente presso il Centro per Disturbi Cognitivi e Demenze (CDCD) di competenza? Come sempre, non esiste una regola aurea, ma una serie di raccomandazioni basate sull’esperienza clinica [15].
L’anamnesi fornisce i primi elementi essenziali. Quali sono l‘età e le condizioni cliniche generali del soggetto? Un disturbo soggettivo della memoria (o di altre funzioni cognitive) in una persona giovane è raramente un segnale di patologia neurodegenerativa. La possibilità di una demenza a esordio precoce va considerata solo dopo aver escluso le comuni cause, come le condizioni di stress acuto e cronico o la depressione. In caso di persistenza o aggravamento, di manifestazioni psichiatriche, come modificazioni del carattere o disturbi del comportamento, o di segni neurologici, come movimenti involontari, è d’obbligo l’invio ad un centro neurologico specializzato.
Nel caso di comparsa dei disturbi in età più matura (diciamo sopra i 50 anni) l’attenzione va rivolta alle condizioni generali e in particolare alle comorbidità.
La lista delle patologie somatiche che si possono associare a sintomatologia cognitiva è lunghissima: basti pensare alla patologia cardiovascolare, alle alterazioni metaboliche, alle insufficienze d’organo. Nel chiedere il controllo degli esami ematochimici non va dimenticato d’includere test della funzionalità tiroidea, dosaggio di folati e B12 e, se possibile, della VDRL. In caso di soggetti in età molto avanzata e con condizioni funzionali pesantemente compromesse per comorbidità, è anche saggio domandarsi quale beneficio clinico ci si possa attendere dall’approfondimento diagnostico del disturbo cognitivo. Tuttavia, anche in questo caso non esistono regole valide per tutti: non sono più così rari i “grandi anziani” in buone condizioni cognitive, per i quali una diagnosi precisa può portare a miglioramenti della qualità di vita.
Il completamento ideale della valutazione anamnestica è la raccolta di un minimo di informazioni, se possibile quantitative, sullo stato cognitivo del soggetto. Siamo tutti consapevoli del carico di lavoro (clinico e burocratico…) che grava sul MMG. Anche i cosiddetti test rapidi, come il celebre (e ancora utilissimo) Mini Mental State Examination (MMSE), possono rappresentare un aggravio eccessivo nella vita reale. Un buon compromesso è, per esempio, il GPCog (General Practitioner Assessment of Cognition) [16], che richiede veramente solo qualche minuto, e consente, oltre alla raccolta di qualche dato obiettivo sul funzionamento mnesico, un’utilissima breve intervista con famigliare/conoscente sulle caratteristiche del disturbo.
Al termine della valutazione sopra descritta, il medico dovrebbe essere in condizione di decidere se è il caso di consigliare una visita presso il CDCD: in assenza di altre cause possibili, un punteggio al di sotto della soglia di normalità merita quasi sempre un approfondimento diagnostico. Anche se non si trovano elementi di sospetto o deficit obiettivi, questo è il momento giusto per una rapida valutazione della presenza di fattori di rischio, secondo lo schema riportato di seguito.
La presenza di profili di rischio elevati a livello della salute generale e dello stile di vita può condizionare la decisione sulla opportunità di una valutazione specialistica, ed in generale informare sull’importanza dell’attenzione alla salute cerebrale. È in corso a questo proposito una iniziativa europea finalizzata alla promozione dello sviluppo di Centri per la Salute Cerebrale, specializzati nella valutazione personalizzata del rischio di demenza, allo scopo di definire un programma personalizzato di prevenzione e promozione della salute del cervello attraverso interventi basati sulle evidenze scientifiche disponibili [17].
La continuità delle cure
Anche se il focus principale della ricerca nell’ultimo decennio è stato sulla diagnosi precoce di AD, bisogna sottolineare che il ruolo del MMG nella gestione della demenza non si ferma certamente alla fase diagnostica: il lungo “viaggio” della maggior parte delle malattie associate a declino cognitivo, dai primi sintomi alle fasi finali della demenza, richiede attenzione e risorse di cura per molti anni.
Siamo purtroppo ancora lontani dalla possibilità di offrire una vera continuità assistenziale per una condizione patologica il cui impatto non si limita al paziente affetto, ma colpisce l’ambiente familiare e la comunità a tutti i livelli: sofferenza psicologica, conseguenze negative sulla salute generale ed impatto sociale ed economico. In attesa di possibilità terapeutiche che speriamo divengano sempre più efficaci nel modificare il decorso ancora inesorabile delle patologie neurodegenerative, l’attenzione, l’ascolto e il consiglio che il medico può fornire in tutte le fasi della malattia mantengono un ruolo fondamentale nella presa in carico del paziente e possono contribuire in modo rilevante al mantenimento di una tollerabile qualità di vita di coloro che se ne prendono cura.
Un ruolo sempre più rilevante è quello delle Associazioni dei Pazienti che condividono le esperienze della comunità dei pazienti e che sono spesso portavoce dei bisogni assistenziali della patologia e con ciò alleati preziosissimi sia del MMG che del Neurologo curante.
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