Nutraceutica, gli effetti di un integratore a base di lievito S. cerevisiae

Studio sul miglioramento delle capacità cognitive e (inattesi) benefits dermocosmetici di un integratore a base di lievito S. cerevisiae

Beniamino Palmieri1,2,3, Maria Vadalà2,3, Veronica Corazzari2,3

1Dipartimento Chirurgico, Odontoiatrico e di Scienze Morfologiche con Interesse Trapiantologico, Oncologico e di Medicina Rigenerativa, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Modena, 2 Second Opinion Medical Network, Modena, 3Medico Cura Te Stesso Onlus, Modena.

ABSTRACT

OBIETTIVI: Scopo dello studio è  analizzare la sicurezza/tollerabilità e gli effetti a breve termine di un integratore alimentare di origine naturale a base di estratto derivante da cellule di lievito Saccharomyces cerevisiae.

METODI: La ricerca aneddotica, retrospettiva, compassionevole, osservazionale, aperta, si è svolta su 120 pazienti (età compresa tra 18 e 90 anni) che si sono rivolti al “Network del Secondo Parere” (Modena, Italia). I soggetti selezionati sulla base di una indagine bibliografica (review preliminare per disturbi cognitivi) hanno assunto la formulazione proposta in forma orale alla posologia di tre capsule al giorno. La tollerabilità di eventuali effetti terapeutici aggiuntivi prima ignorati e gli eventi avversi sono stati valutati prima e dopo un mese dall’assunzione ricorrendo a telemedicina (telefonico, skype, mail) e tramite visita conclusiva.

RISULTATI: In tutti i casi arruolati, il prodotto è stato ben tollerato ed il beneficio sul deficit cognitivo, è risultato medio-moderato con una indicazione prevalentemente mirata a soggetti con labilità mnemonica temporanea (astenia psicofisica, esiti di traumi, surmenage psichico). È inoltre emerso per spontanea osservazione dei soggetti trattati, verificatasi clinicamente, un effetto eudermico che ci è parso opportuno segnalare anche in una possibile direzione di indirizzo dermocosmetico.

CONCLUSIONI: Questi dati dimostrano che il complemento alimentare proposto è ben tollerato, sicuro, e con significativi benefici dermo-cosmetici e dermatologici.

INTRODUZIONE
Saccharomyces cerevisiae (noto anche come lievito di birra) appartiene al regno dei funghi ed è caratterizzato dalla capacità di fermentare gli zuccheri, ovvero di ottenere da glucosio e fruttosio, alcool (etanolo) ed anidride carbonica [1]. I principali componenti in 100 grammi di lievito di birra sono: Tiamina (10.0 mg), Riboflavina (4.1 mg), Niacina (33.3 mg),Vitamina B6 (1.7 mg), Folati (2.0 mg), Acido Pantotenico (11.0 mg), Ferro (16.6 mg), Magnesio (100 mg), Potassio (2000 mg),
Sodio (50 mg), Zinco (4.0 mg), Rame (0,5 mg), Manganese (0,5 mg), Selenio (0,024 mg) [1].

Tale composto ha effetti benefici sull’apparato cardiovascolare poiché le vitamine in esso contenute abbassano i livelli di omocisteina, prevenendo la formazione di placche aterosclerotiche, inoltre esercita un’azione depurativa epatica [1]. Come indicato da diversi studi, la colonizzazione del lievito durante il periodo di somministrazione tende a riequilibrare il rapporto tra flora batterica patogena e saprofita e facilita il transito fecale [2-8]. Infine possiede una dimostrata azione immunomodulante [9-11]. Esso viene utilizzato inoltre come integratore e supplemento di vitamine e minerali: per la sua funzione di mantenimento dell’apparato tegumentario e degli annessi cutanei, poiché previene la caduta dei capelli, rafforza le unghie ed elimina l’eccesso di sebo dalle pelli grasse, prevenendo quindi acne e dermatiti [12]. Ad uso clinico topico promuove la cicatrizzazione esplicando benefici in caso di ustioni ed infiammazioni [13-15]. Per ottenere l’estratto di lievito di birra, ceppi selezionati di Saccharomyces cerevisiae vengono fatti moltiplicare con fermentazione in ambiente controllato (a specifiche condizioni quali presenza di ossigeno, temperatura mantenuta a 30°C e substrato zuccherino) e somministrato per via orale come integratore al dosaggio di 500 mg, il fermentato globale orale essiccato di S. cerevisiae risulta efficace nel migliorare acne e dermatite, nonché per il suo ruolo antiossidante e immunostimolante [10, 13].

In uno studio condotto su 139 pazienti con varie forme di acne, l’efficacia e la tolleranza di S. cerevisiae sono state studiate per un periodo di 5 mesi [12]. I risultati, valutati dal medico tramite visita, sono stati positivi (in termini di miglioramento o guarigione) nell’80% dei casi trattati con 250 mg di lievito secco da Saccharomyces cerevisiae HANSEN CBS 5926, mentre il gruppo placebo ha riscontrato benefici solo nel 26% dei pazienti.

Inoltre nello studio di Yeh et al. [14] sono stati testati gli effetti anti-infiammatori di S. cerevisiae (SCLFP) in modello murino con infiammazione cutanea atopica indotta da dermatite (esposta ad allergeni proteici ed enterotossina stafilococcica B). I topi sono stati nutriti con 200 μL di acqua (gruppo di controllo) o 150 mg/mL di SCLFP, tre volte a settimana per 8 settimane successive. I dati hanno evidenziato che il trattamento con SCLFP ha attenuato l’infiammazione cutanea, con ridotta infiltrazione di eosinofili ed espressione di citochine Th2 [14].

Altro sintomo particolarmente comune nelle infiammazioni cutanee è il prurito, che può essere associato anche a condizioni sistemiche [16]. Spesso questo disturbo non riesce ad essere controllato tramite l’utilizzo di farmaci, i quali possono causare importanti effetti collaterali nel prolungato uso [16]. Un recente estratto di S. cerevisiae è risultato efficace nel bloccare recettori dell’istamina ed inibire numerose citochine infiammatorie, alleviando conseguentemente condizioni di prurito cronico [16].

S. cerevisiae inoltre esercita effetti positivi sull’epitelizzazione e cicatrizzazione, ad esempio nel trattamento delle emorroidi esterne e interne non complicate e, applicato sulla mucosa ano rettale o sulla cute anale favorisce la cicatrizzazione delle ulcere e ragadi [17]: i suoi principi attivi risultano essere, in codesta patologia, aminoacidi, peptidi e carboidrati, in particolare il beta-glucano. La capacità dell’estratto di cellule di S.cerevisiae di stimolare la respirazione cellulare induce l’attivazione dei fibroblasti e la produzione di collagene con effetti positivi [17]. Tali β-glucani (Figura 1) sono polisaccaridi della parete cellulare naturale presenti in lieviti, funghi, batteri, alghe e cereali [15]. Essi possono apportare diversi benefici sulla salute, possiedono proprietà anti-tumorale, immunomodulante e svolgono prevenzione verso infezioni e diabete [15]. Infatti lo studio di Bin Du et al. [15] sottolinea l’attività antiossidante, l’azione anti-aging, la protezione contro la luce ultravioletta, la guarigione delle ferite, l’effetto idratante e l’assorbimento della permeazione cutanea del β-glucano.

Fig.1: β-Glucano del lievito. Polimero di unità di β-(1-3)-D-glucosio con rami di unità di β-(1-6)-D-glucosio

 

Riguardo il link S.cerevisiae-cancro, le cellule tumorali fagocitano il lievito e questo evento innesca successivamente l’apoptosi nelle cellule stesse in vitro e in vivo [18, 19]. Come indicato nello studio di Elwakkad et al. [20], S.cerevisiae esercita un effetto apoptotico sul cancro della pelle indotto chimicamente nei topi tramite 7,12dimetIlbenz[α]antracene (DMBA) e 12-O-tetradecanoilforbol-13-aceteato (TPA).

In codesto studio, 100 topi sono stati suddivisi in 5 gruppi (20 topi per gruppo) come segue: il gruppo 1 fungeva da controllo senza tumore, il gruppo 2 era costituito da topi portatori di tumore e i gruppi 3-5 erano topi con tumore che ricevevano lievito attraverso l’iniezione IT 100 μl (2 volte/settimana) a concentrazioni di 107, 108 e 109 cellule/ml, rispettivamente [20]. Il trattamento intra-tumorale con lievito per 16 settimane ha apportato: aumenti di Ca2+ nell’omogenato cutaneo, nonché modulazione dei percorsi intrinseci/estrinseci mediante la downregulation di Bcl-2 e FasL, upregulation di Bax e l’aumento dell’espressione di Citocromo-c e caspasi 9, 8 e 3 [20]. Dopo il trattamento con lievito inoltre sono stati rilevati cambiamenti istopatologici del mantello cutaneo dei topi con tumore: diminuzione dello spessore del rivestimento cellulare epidermico formato da cheratinociti differenziati; lieve displasia; riduzione delle mitosi ed atipie cellulari; assenza di proliferazione delle cellule basali; regressione del tumore [20]. All’analisi istopatologica non sono stati rilevati effetti tossici, né alterazioni biochimiche o del peso corporeo. Tali risultati, pertanto, mostrano come il lievito sia potenzialmente attivo su istotipi tumorali cutanei con prospettive di applicazione anche cliniche umane [20].

Un altro ambito in cui si è ipotizzato l’utilizzo del lievito, è quello delle patologie neurodegenerative quali demenza e Alzheimer (AD) [21]. La malattia di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa progressiva caratterizzata da molteplici cambiamenti istopatologici cerebrali, da alterazioni della memoria e della funzione cognitiva [21]. Attualmente, non esiste un trattamento efficace in grado di arrestare o invertire la progressione di questa malattia [21].

Pazienti con malattie neurodegenerative hanno livelli ematici significativamente più bassi di ergotioneina (ERG) rispetto a soggetti sani [22]: ERG è un nutraceutico antiossidante naturale con capacità nel ridurre il danno ossidativo cellulare, non viene biosintetizzato naturalmente dall’uomo ma viene acquisito tramite la dieta, utilizzandolo tramite un trasportatore specifico (SLC22A4) [22]. Van der Hoek ha ingegnerizzato S. cerevisiae per la produzione di L-(+)- ERG (Figura 2) [22].

Fig. 2: Formula di struttura della Ergotioneina.
Copyright © 2019 van der Hoek, Darbani, Zugaj, Prabhala, Biron, Randelovic, Medina, Kell and Borodina [22]

 

Questo studio suggerisce che l’ergotioneina, estratta tramite fermentazione dal lievito S. cerevisiae, riducendo i costi di estrazione solitamente molto alti per l’ottenimento di questo nutraceutico, potrebbe avere un grande potenziale per prevenire o ritardare l’insorgenza di patologie neurodegenerative [22].

Nella ricerca di Zhang et al. [21] sono stati esplorati gli effetti di un trattamento a base di lievito arricchito con selenio (Se-lievito) per la durata di 3 mesi sulla disfunzione cognitiva e la neuropatologia nel modello di topo transgenico triplo di AD (topi 3 × Tg-AD) [21]. Gli autori hanno osservato un significativo miglioramento dell’apprendimento spaziale e della memoria. Inoltre il trattamento ha promosso l’attività neuronale, attenuato l’attivazione di astrociti e microglia, mitigato i deficit sinaptici, e ridotto i livelli di tau totale e tau fosforilato. Tale proteina tau è una fosfoproteina associata ai microtubuli localizzata prevalentemente nell’assone neuronale, la sua funzione è favorire l’assemblaggio e la stabilità dei microtubuli consentendo il trasporto lungo l’assone [21]. Gli intrecci di neurofibrille presenti in soggetti affetti da AD sono costituiti da proteina Tau iperfosforilata: in questo stato la molecola presenta una ridotta capacità di legarsi ai microtubuli e ciò ne riduce la funzione. Quindi l’integrazione dietetica con Se-lievito potrebbe esercitare molteplici effetti benefici sulla prevenzione e trattamento dell’AD [21].

Come è noto l’AD è caratterizzata da placche amiloidi, perdita sinaptica e clusters neurofibrillari [23]. Le placche amiloidi sono principalmente aggregati di β-peptide amiloide (Aβ), un fattore primario che contribuisce alla patogenesi dell’AD [23]. L’eliminazione o la riduzione del livello di Aβ è considerata una strategia efficace nel trattamento della patologia. Song et al. [23] hanno studiato gli effetti de selenio-lievito in un modello di topo transgenico triplo di AD (topi 3 × Tg-AD). La somministrazione di lievito Se ha portato ad attenuare la deposizione di Aβ nel cervello dei topi AD, in concomitanza con livelli ridotti di LC3II; ha diminuito il livello del precursore della proteina amiloide (APP) e l’attività della proteina chinasi attivata da AMP (AMPK); nonché i livelli di p62, mentre sono aumentati i livelli di catepsina D, accompagnati da un aumento del turnover di Aβ; infine il Se-lievito ha modulato la via di segnalazione proteina chinasi attivata da AMP (AMPK)/ proteina chinasi B bersaglio della rapamicina nei mammiferi (AKT/mTOR)/ p70 proteina ribosomiale S6 chinasi (p70S6K), riducendo così l’onere dell’accumulo di Aβ nel cervello dei topi AD [23].

Particolare attenzione va rivolta inoltre ai nucleotidi, che costituiscono parte integrante del prodotto in oggetto al presente manoscritto. I nucleotidi, composti intracellulari a basso peso molecolare, sono esteri fosforici dei nucleosidi, formati da un composto azotato purinico o pirimidinico, uno zucchero pentoso e uno o più gruppi fosfato [24].

In condizioni fisiologiche, la produzione endogena soddisfa i fabbisogni, mentre nelle prime fasi di vita e in condizioni di stress o danno ad alcuni tessuti, è necessaria la somministrazione esogena di  nucleotidi  [24]. Alcuni tessuti possiedono una limitata capacità di sintesi ex novo, richiedendo così basi di origine esogena che possano essere utilizzate attraverso una via di recupero [24]. Ad esempio, la mucosa intestinale, le cellule ematopoietiche del midollo osseo, i leucociti, gli eritrociti ed i linfociti necessitano di  un apporto esogeno di nucleotidi attraverso la dieta, prevalentemente in una formulazione miscelata, poichè ogni singolo presenta peculiari proprietà [25]. I nucleotidi assunti nella dieta possono modulare l’espressione genica attraverso l’interazione con specifici fattori di trascrizione, sia nel fegato che nell’intestino tenue [24].

Numerose  ricerche  dimostrano che la loro inclusione in prodotti come latte formulato per la prima infanzia e nutrizione parenterale, migliora la funzionalità e lo sviluppo del sistema immunitario intestinale nei lattanti, come pure un effetto diretto sul mantenimento dell’integrità della mucosa intestinale [25]. È stato dimostrato che l’integrazione di nucleotidi in modello murino aumenta il peso della mucosa intestinale, l’altezza dei villi (superiore al 25%) e l’attività degli enzimi situati al livello dell’orletto a spazzola (maltasi, saccarasi e lattasi) [25]. Ciò suggerisce un’accelerazione della crescita e differenziazione delle cellule intestinali [25]. È interessante sottolineare che l’integrazione con una miscela nucleosidi-nucleotidi accelera il recupero dopo privazione di cibo, infezioni o carenza di proteine: l’atrofia del piccolo intestino e la ridotta attività degli enzimi dell’orletto a spazzola nei ratti vengono rapidamente recuperati con l’integrazione dei suddetti [26]. Alcune pubblicazioni inoltre affermano che l’integrazione alimentare di nucleotidi migliora la flora microbica intestinale, stimolando la crescita dei Bifidobatteri in vivo [27]. I nucleotidi alimentari favoriscono lo sviluppo della flora intestinale con una predominanza di Bifidobatteri e Lattobacilli ed una bassa percentuale di Enterobatteri Gram negativi [27].

Infine, in merito alla modulazione del sistema immunitario, i nucleotidi hanno mostrato attività sia sull’immunità umorale sia su quella cellulo-mediata, accelerando la produzione di anticorpi cellule T-dipendenti e facilitando l’azione delle cellule T-helper in fase di presentazione dell’antigene durante le interazioni cellula-cellula [25]. Una miscela nucleoside-nucleotide (NNM) stimola la proliferazione, la differenziazione e la maturazione dei neutrofili [25]. I nucleotidi provocano, inoltre, un aumento transitorio della citotossicità delle cellule natural killer, della produzione dell’interleuchina-2, delle secrezioni di interferone- gamma e riducono il livello di attivazione macrofagica [28]. Pertanto, l’integrazione di nucleotidi alimentari aumenta la resistenza alle infezioni batteriche [28].

L’obiettivo del nostro studio è stato quello di analizzare gli effetti terapeutici a breve termine, la sicurezza/tollerabilità di un integratore alimentare, ottenuto mediante un processo estrattivo controllato a base di sola acqua, derivante da cellule di lievito Saccharomyces cerevisiae, unite ad un pool di ingredienti nutritivi di origine naturale, in pazienti con disturbi della memoria e/o patologie dermatologiche.

MATERIALI E METODI

Nel presente studio aneddotico, osservazionale e compassionevole abbiamo valutato su una coorte di pazienti (n=120), che si sono rivolti spontaneamente al nostro Network del Secondo Parere per disturbi cognitivi e/o cutanei, i benefici terapeutici di un prodotto a base di nucleotidi liberi, nucleosidi, oligonucleotidi, frammenti di acidi nucleici, amminoacidi, sali minerali e vitamine del gruppo B, ottenuti dal lievito (Tabella 1).

I ceppi di lievito utilizzati sono stati Kluyveromyces fragilis o Saccharomyces cerevisiae. La separazione e la concentrazione di RNA è stata attuata mediante trattamenti di tipo fisico ed enzimatico e con successiva fase di idrolisi enzimatica, si sono ottenuti i nucleotidi liberi (tenore >40%). Tali nucleotidi sono inseriti nell’elenco “altre sostanze ad effetto nutritivo o fisiologico” rilasciato dal Ministero della Salute e utilizzabili in integratori alimentari, ma ne è ammesso l’uso anche per gli alimenti dietetici, alimenti a fini medici speciali ed alimenti per lattanti. Nella fase finale il prodotto è stato disidratato mediante tecnologia spray-dry.

I criteri di inclusione sono stati alquanto ampi: diabetici, ipertesi, epatopatici (di minore gravità, ad esempio steatosi epatica) sindromi artro-neuromuscolari. Sono stati ammessi farmaci di uso cronico quotidiano, avendo cura di annotarne gli effetti collaterali e possibili incompatibilità o contrasto con il trattamento in oggetto; sono stati invece esclusi pazienti con insufficienza renale, IBD specie se grave (colite ulcerosa), BPCO e patologie gravi broncopolmonari con marcata ipossiemia (la disponibilità di ossigeno è un requisito fondamentale per la funzione corticale e neuronale); cardiopatie dilatative severe (E.F. inferiori a 40), e malattie autoimmuni conclamate.

L’arruolamento presso il nostro Network del Secondo Parere*, si è concluso con la inclusione di 120 soggetti (65 donne e 55 uomini) di età compresa tra 18-98 anni, con diversi sintomi, insoddisfatti della loro qualità di vita e che esprimevano il desiderio di sostituire i farmaci abituali con nuove più appropriate prescrizioni (Tabella 2).

N.Iniziali del nome del pazienteEtàPatologia
#1C.P.64Nevralgie, artrosi, discinesia del colon
#2C.A.96Poliartrite, dolori cronici, parestesie e memodeficit
#3M.P.90Paraparesi da arteriosclerosi cerebrale, parestesie
#4Z.G.57Flogosi articolari croniche, turbe mnesiche post-menopausa
#5T.G.72Dolori poliartrosici, vertigini, labirintite, labilità mnesica
#6M.M.68Modesti deficit cognitivi da arteriosclerosi
#7C.B.58Pregresso morbo di Crohn, dolori articolari, deficit di memoria
#8D.E.64Ipercolesterolemia, turbe umore e memoria recente
#9P.E.46Fibromialgia, cefalea, instabilità di origine labirintica
#10D.A.48Parestesie, dolori posturali, disforia, ridotta memoria
#11D.MN.65Deficit cognitivi parziali, poliartropatie
#12D.F.61Fibromialgia, autoanticorpi anti-tiroide, crisi ipotensive
#13M.S.34Sarcoidosi, adenomegalia, stanchezza cronica
#14A.P.64K Mammella
#15N.M.42Colite ulcerosa
#16L.R.81Deficit cognitivo
#17P.P.43Fibromialgia, stanchezza cronica, turbe memoria
#18B.S.42Dermatite degli arti inferiori a sfondo flebostatico
#19F.S.35Diatesi infettiva, astenia
#20E.L.61Fibromialgia, astenia cronica
#21G.A.84Prurito, poliartralgie, detox
#22R.F.93Dolore, turbe mnesiche, recente astenia
#23C.M.37K gastrico, astenia post op.
#24P.A.36SCM iodo privo, allergia, sinusite
#25T.T.34SCM per figlia di 3 anni con diatesi infettiva all’asilo
#26T.G.47Astenia, dolori articolari, discinesia intestinale
#27P.B.53Iniziale decadimento cognitivo
#28A.L.62Depressone acuta, obesità
#29L.F.44Skin problem
#30C.B.70Decadimento cognitivo, espressione verbale
#31B.A.41Diatesi infettiva
#32P.D.38TAS alto, reumatopatie, figlia di 3 anni non particolari effetti
#33S.G.34Infezioni ricorrenti da asilo
#34C.G.27Morbo di Crohn, meteorismo, gonfiore addominale
#35F.MG.81Esiti di TIA
#36M.A.32Emorroidi, intossicazione acuta
#37Z.A.80TIA recente
#38B.V.62A scopo di recupero, aggiunta withania
#39S.S.28Mastite, ragadi, sindrome puerperale
#40M.M.81Sindrome diverticolo emorragico
#41P.E.52Fibromialgia, cefalea
#42A.A.56k pancreas ittero
#43O.C.68Perdita di memoria
#44V.P.77Turbe mnesiche, sclerosi multipla
#45S.R.83Turbe mnesiche, senescenza
#46P.N.34k tiroide, dermatite atopica
#47C.N.68Turbe mnesiche, ansia
#48M.S.71Deficit cognitivo e parkinson
#49B.R.64Decadimento mentale e cognitivo
#50T.G.41Dermatite atopica, diatesi neuroallergica
#51V.A.73Turbe mnesiche
#52R.L.67Deficit memoria recente, astenia psicofisica, fibromialgia
#53T.R.73K pancreatico, astenia, deperimento organico, dermopatia desquamativa
#54G.M.45Diatesi infettiva, bronco catarrale
#55L.M.39Amnesia, dermatite
#56Z.F.40Militare colecistite acuta, disbiosi
#57P.M.51Melanoma, turbe memoria recente
#58P.S.49Dermatosi cutanee, turbe memoria
#59L.G.63Parkinson
#60L.L.58Sclerosi multipla, deficit concentrazione
#61G.A.77Drop-out
#62L.P.70Malattia multicistica parenchimale, sonnolenza, sindrome di Pickwick
#63L.AM.68Rigidità articolare, deficit coordinamento motorio e turbe mnesiche
#64C.G.68Ipertensione curata con betabloccanti e sindrome mentale involutiva
#65G.E.62Depressione minore, stato amimico, ridotta ideazione
#66C.G.54Crisi epilettiche in cura con Lamictal, ridotte performances cognitive
#67A.F.63Disfunzione ipofisaria, iperprolattinemia
#68N.M.58Diabete florido, placche carotidee, ridotte performances mentali
#69P.A.48Sindrome delle gambe senza riposo, turbe della memoria
#70S.M.67Pollachiuria notturna, insonnia, reazioni sensoriali a sfondo distonico mentale
#71M.M.52Profudium capillorium, sindrome menopausale
#72G.A.72Mastopatia fibrocistica, stato ansioso, perdita di concentrazione
#73B.B.54Sindrome menopausa con impoverimento ideativo cognitivo
#74G.A.37Sindrome di Stein-Leventhal
#75S.M.80Cataratta bilaterale, ipertensione, deficit cognitivo
#76C.N.51Poliartrite in terapia; sindrome involutiva cerebrale
#77G.M.81Arteriosclerosi cerebrale con bouffèes deliranti
#78S.E.60Sindrome cefalalgica con fotofonia e turbe della memoria
#79C.S.51Ipertensione endocrina da meningioma, cura con steroidi, deficit cognitivo medio
#80M.L.49Esiti di trauma cranico, labilità mnemonica
#81E.L.42Ipertiroidismo con tremori e perdita di concentrazione
#82G.L.71Insonnia con agitazione notturna e confusione mentale
#83G.M.52Tremori e acroparestesie con scarsa concentrazione
#84F.B.48Diabete insulino -dipendente, ipermotività, scarsa concentrazione
#85B.L.68Disturbi percettivi e propriocettivi da arteriosclerosi cerebrale
#86S.E.43Sensibilità chimica multipla con sindrome disautonomica
#87C.C.58Disvitaminosi da pancreatite cronica, dermatosi e turbe della memoria
#88L.L.72Morbo di Crohn e anemia
#89M.R.57Diverticolosi, dispepsia e turbe mnemoniche
#90R.M.53Disfagia, reflusso ecolalia, difficoltà espressive
#91F.G.57Labirintite cronica, acufeni, turbe mnemoniche
#92P.A.65Ridotta cognitività in esito a trauma pregresso
#93C.A.51Irregolarità dell’alvo, encopresi, irritabilità, scarsa concentrazione
#94C.G.68Sindrome post-traumatica da stress
#95A.P.48Ridotta memoria e iporeflessia in soggetto con BPCO
#96C.L.56Sinusite frontale, cefalea, perdita di memoria
#97B.F.62Sindrome di cushing, cerebropatia involutiva da steroidi
#98B.S.72Arteriosclerosi con ischemie lacunari, deficit cognitivo lieve
#99M.L.61Radioterapia per meningioma, esiti di deficit cognitivo frontale
#100B.L.69Acroparestesie, esiti di ictus, turbe amnesiche
#101L.S.15Acne, dermatite, scarso rendimento scolastico
#102R.R.79Turbe cognitive da abuso del web, astenia
#103J.E.82Colelitiasi , amnesia, distrofia cutanea senile
#104M.A.54Sindrome post-traumautica cerebrale, amnesia, irritabilità, labilità psichica
#105C.M.34Stato ansioso con scarsa concentrazione, riduzione memoria, attacchi recenti di IBD
#106P.N.81Prostatico, astenia, turbe mnesiche
#107M.S.45Astenia, deperimento turbe mnesiche
#108M.A.22Sensibilità cute, stress da esami universitari
#109C.W.48Fragilità di capelli, unghie e cute
#110M.D.44Disbiosi, proctite, esaurimento psicofisico con mancata concentrazione
#111M.E.28Disbiosi, sindrome da carenza di cromosoma, turbe di apprendimento e deficit cognitivi
#112M.F.65Esiti di artroplastica, perdita di memoria recente
#113C.A.38Reazione psoriasica di origine tossica, febbricola, astenia mentale
#114C.L.54Dermatite ipneticizzata, steatosi epatica
#115B.F.42Cefalea cervico artrosi, parestesie, amnesie
#116C.A.72Sensibilità chimica multipla, alopecia aerate, coilonichie
#117M.D.38Tetraplegia da trauma cervicale, seborrea cutanea incistata
#118U.W.73Basaliomi multipli del viso già operati, cheratosi seborroica, amnesie lacunari
#119A.L.18Esiti di vaccinazione da papilloma virus con disestesie, amnesie ed incapacità a frequentare attività scolastica
#120B.P.42Steatosi epatica di origine alcolica, iniziale sindrome di korsakoff

Come si evince dalla tabella 2, il nostro focus è stato il deterioramento cognitivo in varie forme (es. espressioni polisindromiche). Ogni paziente è stato sottoposto a colloquio informativo e dopo aver firmato il consenso informato, è stato istruito ad assumere tre capsule del prodotto RNA di lievito al die per un mese di trattamento. I

criteri di valutazione, applicati pre e post trattamento, sono stati i seguenti: 1) Visita consistente in: anamnesi ed esame obiettivo, rilievi cardiopressori e respiratori; ecografia addominale e tiroidea; 2) I disturbi cognitivi sono stati specificati da una scheda clinico anamnestica corredata dal test CRIq questionnaire. È stato utilizzato anche il test del disegno di un orologio (Clock Drawing Test, abbreviato in CDT), al fine di valutare i disturbi neuropsicologici; 3) Valutazione dei parametri della cute (sebo, elasticità, idratazione), tramite l’utilizzo di tre Point of Care’s (POCTs), tra cui il Sebumscale® (Delfin Technologies, Kuopio, Finlandia) che misura la quantità di sebo presente sulla cute, con lettura gravimetrica direttamente in microgrammi/cmq; 4) Tollerabilità del prodotto: tramite questionario specifico realizzato dal nostro staff. Per ogni misurazione della cute, eseguita sui pazienti, precedentemente istruiti a non utilizzare creme e cosmetici il giorno della visita, sono state prese in considerazione 4 zone (fronte, area zigomatica malare destra, area zigomatica malare sinistra, e mento). E’ stata eseguita una misurazione per ogni area utilizzando lo strumento Sebumscale® che dopo 5-10 secondi, rendeva visibile (tramite procedura digitalizzata, direttamente sul display dello strumento) il valore finale (in mcg/cm2) derivato dalla media delle singole misurazioni.

Il questionario Cognitive reserve index questionnaire (CRIq), invece, è stato sottomesso al paziente ed a un suo familiare (solitamente il figlio) prima del trattamento e dopo un mese dallo stesso. Il questionario CRIq, edito da M. Nucci, D. Mapelli & S. Mondini (2012), stima la riserva cognitiva di un individuo per mezzo di una raccolta di informazioni relative alla sua intera vita adulta ed è suddiviso in 3 sezioni: percorso scolastico, professione e tempo libero (hobby, attività sociali, cura dei figli, gestione conto corrente etc). Lo score finale, derivato dalla somma dei vari items, indica i seguenti livelli di deficit cognitivo: <70: basso, 70-85: medio-basso, 85-115: medio, 115-130: medio-alto, >130: alto.

RISULTATI

La evidenza di qualche beneficio nei deficit cognitivi è risultata assai modesta e limitata a soggetti con labilità mnemonica in surmenage psichico, senza che potessimo identificare una ben precisa categoria nosologica passibile di un univoco riscontro di efficacia di cura (ad es. pazienti con arteriosclerosi cerebrale, piuttosto che sindromi menopausali o deficit memonici in corso di depressone o da stress o in corso di apprendimento intensivo o altro) (Figura 3). Il prodotto è stato in tutti i pazienti perfettamente tollerato. In particolare, non sono stati segnalati effetti relativi all’apparto digestivo, quali meteorismo, dispepsia o turbe dell’alvo cosa non infrequente nel corso di assunzione di lievito o suoi estratti.

Tuttavia, nel corso dello studio, alla visita di controllo taluni pazienti riferivano spontaneamente un miglioramento della cute del viso e del corpo, riferite anche alle unghie e ai capelli, indirizzando la nostra attenzione su questo emergente elemento terapeutico che poi abbiamo sistematicamente verificato nel prosieguo del periodo trattamento. Infatti è stato osservato un beneficio eudermico in tutti i pazienti partecipanti allo studio (Figura 4). Abbiamo constatato che la maggior parte dei pazienti ha notato un miglioramento della texture cutanea, una riduzione delle eruzioni acneiche, anche catameniali, un miglioramento nelle dermatiti atopiche e in parte anche nella psoriasi.

Riguardo la tollerabilità, il prodotto è stato perfettamente tollerato in tutti i 120 casi trattati. In particolare, non sono stati segnalati effetti relativi all’apparato digestivo, quali meteorismo, dispepsia o turbe dell’alvo cosa non infrequente nel corso di assunzione di lievito o suoi estratti.

Fig.3: Viene riportato, in tale rappresentazione grafica, la media del punteggio relativo al questionario CRIq
al fine di valutare il deficit di memoria prima e post trattamento.

 

 

Fig.4: Viene riportato, di seguito la media del valore relativo alla misurazione del sebo della cute,
utilizzando il Point of care Sebumscale® (Delfin Technologies, Kuopio, Finlandia)

 

 

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI

L’azione immunitaria dell’integratore alimentare a base di S.cerevisae è stata confermata da due studi pre-clinici svolti presso il laboratorio di Chimica degli Alimenti e Nutraceutica-Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università di Pavia [29].

Nel primo studio sono stati utilizzati la linea cellulare monocitica THP-1 ed monociti umani estratti da sangue di volontari sani, incubati con una concentrazione non citotossica di nucleotidi ottenuti dal lievito (1,25 mg/ml) e, successivamente trattati con lipopolisaccaride ottenuto da Escherichia coli O55:B5 (LPS) per indurre uno stato infiammatorio [29]. Sono stati registrati i livelli di espressione di: Tumor necrosis factor-α (TNF-α), citochina coinvolta nella prima risposta immunitaria che ha subito una riduzione significativa di oltre il 90% dei livelli di espressione rispetto al controllo; Ossido nitrico (NO), composto secreto come mediatore dell’infiammazione utile nel contrastare batteri e virus; Specie reattive dell’ossigeno (ROS), composti che vengono rilasciati a seguito dell’attivazione dei macrofagi come meccanismo di difesa, e che sono coinvolti nello stress;  e per ultimo Interleuchina-10 (IL-10), citochina che si esprime nell’insorgenza dell’infiammazione e che ha il compito di diminuire la produzione di citochine pro-infiammatorie ossidativo. I dati hanno evidenziato una riduzione del 22,5% di NO e del 55% di ROS; nonché un significativo aumento del IL-10 (del 23,5% in più rispetto al controllo). Si può dunque ipotizzare un’azione anti-infiammatoria, anti-ossidante e immuno-modulante di del RNA di lievito a seguito dell’induzione di un processo infiammatorio [29].

Il secondo studio invece è stato condotto per valutare l’efficacia del suddetto prodotto in  associazione con una fonte di zinco [29]: la linea cellulare prescelta è stata sempre la THP1, monociti umani, a cui è stata indotta una infiammazione attraverso LPS (lipopolisaccaride) poco prima che terminassero le 24 ore di incubazione nel terreno di coltura. È stato monitorato TNF-α, poiché lo zinco (0,039 mg/ml, titolo 20%) ha effettivamente un’azione efficace nella riduzione di tale valore (-16,8%). Gli autori hanno confermato, infatti, che la miscela di nucleotidi (1,25 mg/ml) rafforza significativamente l’azione anti-infiammatoria della fonte di zinco riducendo l’espressione di TNF-α indotta da LPS del 91,6% rispetto al controllo [29].

Tali studi evidenziano, dunque, un significativo ruolo del composto per formulati destinati alla funzionalità del sistema immunitario, alle naturali difese dell’organismo, atte a garantire il benessere della barriera intestinale, per esempio, oltre che ad ottimizzare l’assorbimento del ferro e le prestazioni cognitive (carenza di sintesi di nucleotidi a livello cerebrale).

Riguardo tali disturbi neurodegenerativi, infatti, l’utilizzo di prodotti di origine naturale e/o nutraceutici potrebbe rappresentare una valida opzione terapeutica da affiancare alle droghe sintetiche. I nucleotidi in combinazione con le sostanze nutritive espresse in Tabella 1, hanno dimostrato di migliorare gli esiti clinici nelle malattie immunosoppressive e a base infiammatoria [30].

Dato il noto contributo dei percorsi infiammatori sull’insorgenza e lo sviluppo di AD (ed altre malattie neurodegenerative), è risultato utile nello studio di Raucci et al. [30] considerare la potenziale efficacia neuro-protettiva di questo composto nutraceutico in un modello murino non genetico di AD:  i topi sono stati iniettati per via intracerebroventricolare (icv) con peptide Aβ1-42 (3μg / 3μl) e con l’RNA di lievito (0,1, 1 e 10 mg / topo) per via orale 3 volte a settimana per 21 giorni [30]. Il declino mnemonico e cognitivo, tipico della somministrazione di Aβ1-42, è stato quindi valutato mediante riconoscimento degli oggetti, discriminazione olfattiva e test del labirinto Y. Successivamente, è stata valutata la modulazione di diverse cito-chemiochine sugli omogenati cerebrali dei topi. Questi primi risultati hanno evidenziato come la composizione in oggetto, con andamento dose-dipendente, sia in grado di ripristinare lo stato di declino mnemonico e deficit cognitivo tipico dell’AD. Inoltre, i risultati ex vivo sembrano mostrare una modulazione delle principali citochine e chemochine nel sistema nervoso centrale (come BCL, C5a, I-309, ICAM, IL-1α, IL-16, IP-10, KC, MIP, SDF-1, TIMP-1, TREM-1 e HSP60) coinvolti nel processo di neuro-infiammazione e neuro-degenerazione, ipotizzando il potenziale ruolo del  prodotto nutraceutico per contrastare malattie neurodegenerative come l’AD, grazie al suo effetto antinfiammatorio e neuroprotettivo [30].

Tuttavia, la efficacia terapeutica nel nostro studio, comparata storicamente o prospetticamente con altri integratori psicoattivi è risultata comunque nettamente inferiore alla nostra esperienza con altri prodotti di origine naturale, o psicolettici o composti fosforati.

Nel corso dello studio, alla visita di controllo taluni pazienti riferivano spontaneamente un miglioramento della cute del viso e del corpo, taluni anche delle unghie e dei capelli, indirizzando la nostra attenzione su questo emergente elemento terapeutico che poi abbiamo sistematicamente verificato nel prosieguo dei trattamenti, prescrivendo in un ulteriore gruppo di pazienti il prodotto, a fini prevalentemente ed esclusivamente dermo-cosmetici e dermatologici.

In termini di safety di certo il prodotto non influisce sullo apparato digestivo, non modifica l’alvo, non ha effetti in ambito gastroenterologico, né controindicazioni di alcun tipo, non è attivo in alcun modo sull’umore, di per sé o in funzione di disturbi cognitivi o stati disforici, disturbi bipolari, depressione.

Concludendo, tale composto tecnologicamente più raffinato per la sua modalità di estrazione, potrebbe avere significati benefici terapeutici rispetto alla indicazione eudermica tradizionale, ma senza i ben noti effetti collaterali che la somministrazione del lievito out of court comporta, quali: frequente gonfiore, eruttazione, flatulenze, dispepsia, motivi di frequente drop out del composto.

*Il Network del Secondo Parere, fondato dal Prof. Palmieri, è essenzialmente un servizio consultivo per casi clinici complessi, non risolti adeguatamente, oppure non sufficientemente soddisfatti sotto il profilo della diagnosi e/o della terapia prescritta, al fine di risolvere un problema di salute e conseguirne possibilmente guarigione o miglioramento della qualità della vita, ricorrendo in tempo reale anche a consultare un panel di esperti specialisti, sotto una regia di coordinamento [29, 30]. Il Network del Secondo Parere propone opzioni diagnostiche adeguate e terapie possibilmente efficaci alleviando condizioni frustranti. Tale condizione appare più frequente nei pazienti anziani soggetti a comorbidità, in particolare quando ogni Specialista prescrive uno o più rimedi senza alcun dialogo interattivo tra i singoli caregivers [31]. Nel momento in cui la complessità dei sintomi richiede una formulazione dedicata, oppure non esiste un prodotto adeguato e commercialmente disponibile, gli esperti del Network del Secondo Parere formulano prescrizioni galeniche per il farmacista o commissionano ad officine di produzione, nel caso di maggiori volumi, la realizzazione dei prodotti, quando verificati efficaci e di uso cronico prolungato, per esser donati ai pazienti che necessitano di un aggiornamento delle cure.

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Ultimo aggiornamento il 10 Luglio 2020 di: Alessandro Visca

Alessandro Visca

Giornalista professionista specializzato in editoria medico­­­­-scientifica, editor, formatore.

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