a cura di Mario Cazzola
Cattedra di Malattie Respiratorie, Dipartimento di Medicina Sperimentale, Università di Roma ‘Tor Vergata’
La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una delle patologie croniche più diffuse e rilevanti nella pratica del Medico di Medicina Generale. La sua gestione quotidiana è spesso complessa, non solo per la sua prevalenza, ma anche e soprattutto a causa dell’estrema variabilità clinica dei pazienti: alcuni presentano sintomi minimi, altri una marcata dispnea e un’ostruzione bronchiale significativa [1].
Per molti anni, la BPCO è stata affrontata utilizzando un modello relativamente uniforme basato su parametri chiave, quali la spirometria, i sintomi e la storia di riacutizzazioni. Sebbene questo approccio abbia contribuito a standardizzare la gestione della malattia, oggi ne emergono chiaramente i limiti, esso tende a semplificare eccessivamente una condizione profondamente eterogenea [1].
Nella pratica clinica quotidiana, infatti, due pazienti con la stessa diagnosi e lo stesso grado di ostruzione bronchiale possono avere bisogni clinici e terapeutici molto diversi. Questa discrepanza tra la classificazione teorica e la realtà clinica evidenzia la necessità di un cambiamento di paradigma.
La BPCO come malattia complessa ed eterogenea
Le malattie croniche delle vie aeree, inclusa la BPCO, sono condizioni complesse ed eterogenee [2]. Il termine “complesso” indica la presenza di molteplici componenti, quali sintomi, grado di ostruzione bronchiale, frequenza delle riacutizzazioni, infiammazione sistemica e comorbilità, non necessariamente correlate in modo lineare. Ciò implica che la presenza di una caratteristica non consente di prevedere le altre.
Allo stesso tempo, queste patologie sono “eterogenee”, poiché tali componenti non sono presenti in tutti i pazienti e possono variare nel tempo nello stesso individuo, in relazione alla progressione della malattia o alla risposta terapeutica [2].
Un esempio rilevante è offerto dalla coorte ECLIPSE, che ha dimostrato come la persistenza dell’infiammazione sistemica sia associata a un aumento della mortalità e della frequenza delle riacutizzazioni, indipendentemente dalla funzione respiratoria [3]. Queste evidenze sottolineano la necessità di una valutazione e di una gestione personalizzate e periodicamente rivalutate della BPCO.
I limiti del modello tradizionale
Il modello tradizionale di gestione della BPCO ha portato a una standardizzazione dei trattamenti, con schemi terapeutici applicati in modo relativamente uniforme. Questo approccio, sebbene semplice e facilmente applicabile, presenta limiti importanti: non considera adeguatamente la variabilità biologica individuale e il ruolo centrale delle comorbilità e spesso interviene tardivamente, dopo la comparsa di eventi acuti. Di conseguenza, una quota significativa di pazienti rimane non adeguatamente controllata nonostante un trattamento conforme alle linee guida. Studi condotti in contesti di pratica clinica reale hanno evidenziato che oltre il 50% dei pazienti con BPCO risulta scarsamente controllato. In particolare, uno studio spagnolo che ha arruolato oltre 4.800 pazienti con BPCO grave ha documentato che, nel percorso terapeutico mirato alle riacutizzazioni, più dell’80% dei pazienti non ha raggiunto un adeguato controllo clinico, indipendentemente dal regime terapeutico utilizzato [4].
Tra i fattori indipendentemente associati al mancato controllo sono emersi la scarsa attività fisica, l’elevato indice di comorbidità di Charlson, la ridotta funzione respiratoria e la scarsa aderenza alla terapia inalatoria [4]. Questi dati sottolineano come il controllo della BPCO dipenda non solo dalla scelta del farmaco, ma anche dall’identificazione e dalla gestione di fattori modificabili spesso trascurati dall’approccio tradizionale.
Un ulteriore problema è rappresentato dall’inerzia terapeutica: uno studio ha rilevato che nel 68% dei pazienti non controllati non veniva apportata alcuna modifica al trattamento durante la visita di controllo [5].
Verso la medicina di precisione: i “tratti trattabili”
Per rispondere a questa complessità, si è progressivamente affermato un approccio di medicina di precisione, basato sulle caratteristiche specifiche del singolo paziente piuttosto che sulla sola etichetta diagnostica. In questo contesto, nel 2016 è stato introdotto il concetto dei “tratti trattabili” (treatable traits) [6]. Si tratta di una strategia indipendente dalla diagnosi, applicabile trasversalmente alle malattie croniche delle vie aeree [6].
Un tratto trattabile è una caratteristica clinica, biologica o comportamentale identificabile e modificabile, associata a esiti clinici rilevanti quali sintomi, riacutizzazioni e qualità della vita [6]. Tale concetto si basa sull’identificazione dei singoli tratti in ciascun paziente, attraverso il riconoscimento di tipo fenotipico (ossia mediante segni o sintomi clinici) e/o tramite una comprensione approfondita dei meccanismi biologici sottostanti (endotipi). Questa identificazione è supportata dall’utilizzo di biomarcatori validati.
Ad esempio, un aumento della conta degli eosinofili circolanti può indicare una risposta infiammatoria di tipo T2 che molto probabilmente risponde ai trattamenti antinfiammatori con corticosteroidi inalatori e/o con alcune delle più recenti terapie biologiche, come dupilumab e mepolizumab. Diversi tratti trattabili possono coesistere nello stesso paziente in qualsiasi momento [7]. Ad esempio, un paziente può presentare contemporaneamente infiammazione eosinofila, ostruzione bronchiale, scarsa aderenza terapeutica e comorbidità come ansia o depressione [8]. Questi tratti non sono necessariamente esclusivi l’uno dall’altro e possono interagire tra loro, influenzando la presentazione clinica e la risposta al trattamento [9]. Va evidenziato che non tutti i tratti sono attualmente modificabili, ma rappresentano comunque obiettivi chiari per la ricerca clinica e traslazionale.
Questo approccio segna un cambio di paradigma: si passa dalla terapia generica della BPCO al trattamento personalizzato dei meccanismi fisiopatologici specifici di ciascun paziente.
I domini dei tratti trattabili
I tratti trattabili possono essere suddivisi in tre domini principali: polmonare (Figura 1), extra-polmonare (Figura 2) e comportamentale/sociale (Figura 3) [6].
Figura 1 I principali tratti clinici polmonari della BPCO,
come riconoscerli e gestirli in Medicina Generale
elaborazione grafica dell’Autore (www.figurelabs.ai)
Figura 2 Le principali comorbilità riscontrate frequentemente nei pazienti affetti da BPCO,
indicazioni cliniche e strategie pratiche di gestione
elaborazione grafica dell’Autore (www.figurelabs.ai)
Figura 3 I fattori comportamentali e sociali possono essere considerati
tratti trattabili nella BPCO
elaborazione grafica dell’Autore (www.figurelabs.ai)
Il dominio respiratorio comprende elementi direttamente correlati alla malattia polmonare, quali ostruzione bronchiale, riacutizzazioni frequenti, ipersecrezione mucosa, iperinflazione e infiammazione eosinofila. Quest’ultima rappresenta un importante biomarcatore in quanto identifica pazienti con maggiore probabilità di rispondere ai corticosteroidi inalatori e ad alcune terapie biologiche mirate [10, 11].
Il dominio extra-polmonare include condizioni quali la sarcopenia, l’obesità o la malnutrizione, le patologie cardiovascolari, l’ansia e la depressione, tutte in grado di influenzare significativamente la prognosi e la qualità della vita [6].
Il dominio comportamentale e sociale include fattori che spesso hanno un impatto significativo nella pratica clinica quotidiana, come il fumo attivo, la scarsa aderenza alla terapia, una tecnica di inalazione inadeguata e la fragilità sociale [6].
Il valore clinico del modello
Il modello dei tratti trattabili consente di comprendere meglio la variabilità della risposta terapeutica. Non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo ai trattamenti: alcuni rispondono in modo significativo agli steroidi inalatori, mentre altri non mostrano miglioramenti rilevanti. Analogamente, alcuni soggetti traggono vantaggio dalla riabilitazione, mentre altri traggono più benefici da interventi mirati alle comorbilità o alle abitudini comportamentali [2].
Un esempio paradigmatico è rappresentato dalla conta eosinofila ematica, utilizzata come biomarcatore predittivo della risposta ai corticosteroidi inalatori (ICS). Esiste una relazione continua tra conta eosinofila ed efficacia degli ICS: una metanalisi ha evidenziato che il rapporto di frequenza (rate ratio) per la riduzione delle riacutizzazioni varia da 0,88 per una conta di 150 eosinofili/μL a 0,57 per una conta superiore a 300 eosinofili/μL [12]. La soglia di 300 eosinofili/μL identifica quindi i pazienti con la maggiore probabilità di risposta, mentre una conta inferiore a 100 eosinofili/μL indica una bassa probabilità di risposta [10].
Oltre alla conta eosinofila, altri tratti trattabili hanno dimostrato un impatto significativo sugli esiti clinici. Studi recenti hanno evidenziato che l’identificazione e il trattamento di tratti come l’aderenza terapeutica, la tecnica inalatoria, le infezioni respiratorie ricorrenti e la depressione possono migliorare significativamente la qualità della vita e lo stato di salute [13]. Pertanto, è la combinazione dei tratti presenti nel singolo paziente, più che la diagnosi in sé, a determinare gli esiti clinici.
Applicazione nella Medicina Generale
L’applicazione del modello dei tratti trattabili nella Medicina Generale non richiede necessariamente l’utilizzo di strumenti tecnologici complessi, ma piuttosto un cambiamento dell’approccio clinico. Già durante una visita ambulatoriale è possibile identificare numerosi tratti rilevanti, tra cui la frequenza delle riacutizzazioni, l’aderenza alla terapia, la tecnica di inalazione, l’abitudine al fumo, il livello di attività fisica e la presenza di sintomi di natura psicologica (Figura 4).
Figura 4 Applicazione del modello dei tratti trattabili in Medicina Generale.
La valutazione individuale del paziente durante una semplice visita ambulatoriale
consente di raccogliere informazioni essenziali per un intervento mirato
elaborazione grafica dell’Autore (www.figurelabs.ai)
Sono stati inoltre identificati alcuni “super tratti” particolarmente utili nella valutazione iniziale, tra cui ostruzione bronchiale, infiammazione eosinofila, aderenza terapeutica, tecnica inalatoria, fumo, obesità, ansia e depressione [14].
Diagnosi e tratti trattabili
Le etichette diagnostiche tradizionali, come BPCO o asma, continuano a svolgere un ruolo importante nella comunicazione clinica e nei percorsi assistenziali. Tuttavia, esse dovrebbero essere considerate come un punto di partenza, piuttosto che come un punto di arrivo del processo decisionale [14].
L’approccio dei tratti trattabili è infatti “agnostico” rispetto alle diagnosi tradizionali: può essere applicato trasversalmente a qualsiasi paziente affetto da una malattia cronica delle vie aeree, indipendentemente dall’etichetta diagnostica [15]. Questo concetto è particolarmente rilevante considerando che asma, BPCO e bronchiectasie, pur essendo chiaramente identificabili nelle loro forme più gravi, spesso presentano caratteristiche fisiopatologiche e cliniche sovrapponibili [16]. Pertanto, l’orientamento terapeutico deve basarsi sull’identificazione dei tratti specifici presenti nel paziente in un determinato momento clinico, piuttosto che sulla sola diagnosi [2].
La strategia GOLD 2026 ha formalmente integrato questo approccio, evidenziando il ruolo di due tratti trattabili chiave (dispnea persistente e riacutizzazioni) nell’algoritmo di follow-up del trattamento farmacologico, pur riconoscendo l’esistenza di numerosi altri tratti polmonari, extrapolmonari e comportamentali che meritano attenzione e un trattamento personalizzato [2].
Un modello dinamico
Un aspetto centrale del modello è la sua natura dinamica. I tratti trattabili, infatti, non sono caratteristiche statiche, ma possono modificarsi nel tempo, comparendo o regredendo, sia spontaneamente sia in risposta al trattamento [6].
Studi longitudinali hanno dimostrato che i profili infiammatori dei pazienti affetti da BPCO possono cambiare: alcuni pazienti, infatti, passano da un fenotipo neutrofilico a uno eosinofilico e viceversa [17]. Analogamente, la conta degli eosinofili ematici, pur mostrando una ragionevole riproducibilità, presenta una maggiore variabilità a soglie più elevate [2, 10]. Ne consegue che la valutazione clinica non può essere concepita come un atto isolato o episodico, ma deve configurarsi come un processo continuo e adattarsi all’evoluzione del paziente [18]. Il monitoraggio longitudinale dei biomarcatori consente di prendere decisioni terapeutiche in modo dinamico e personalizzato, ottimizzando gli esiti clinici con una gestione biologicamente precisa e adattativa [18].
Conclusioni
La gestione della BPCO sta attraversando una trasformazione paradigmatica passando da un modello centrato sulla malattia a uno centrato sul paziente [19]. Il concetto dei tratti trattabili rappresenta un passo fondamentale verso una medicina più personalizzata ed efficace che consente di superare l’approccio tradizionale basato sul paziente “medio” degli studi clinici randomizzati per orientarsi verso interventi mirati sui meccanismi fisiopatologici specifici di ciascun individuo [20, 21].
Le evidenze a sostegno di questo approccio sono solide. Studi recenti hanno dimostrato che l’identificazione e il trattamento dei tratti trattabili migliorano significativamente la qualità della vita, lo stato di salute, l’aderenza alla terapia e riducono ansia e depressione nei pazienti affetti da BPCO [22].
L’utilizzo di biomarcatori come la conta degli eosinofili nel sangue per guidare la terapia con corticosteroidi inalatori ha permesso di ridurre il numero di pazienti da trattare per un anno per prevenire una riacutizzazione (il cosiddetto “number needed to treat”[NNT]) da 15-20 a 9 nei soggetti con un numero di eosinofili superiore a 300 cellule/μL, avvicinandosi così alla soglia di precisione terapeutica [23].
La logica della “precision health” si collega direttamente all’evoluzione delle raccomandazioni GOLD 2026 per la BPCO [2]. L’idea centrale è che la BPCO non deve più essere trattata come una malattia unica, ma come un insieme di fenotipi diversi, con risposte terapeutiche differenti. In questo contesto, il NNT diventa più favorevole quando i pazienti vengono selezionati in modo più preciso, cioè quando si identifica chi ha maggior probabilità di beneficio clinico.
Coerentemente con questo approccio, GOLD 2026 ha formalmente integrato il concetto di medicina personalizzata, riconoscendo l’“attività di malattia” e la prevenzione delle riacutizzazioni come obiettivi terapeutici centrali, non solo il miglioramento dei sintomi. Inoltre, sono stati introdotti i farmaci biologici, come dupilumab e mepolizumab, per il trattamento della BPCO eosinofilica nei pazienti con riacutizzazioni frequenti. Questo rappresenta un passaggio importante verso una terapia guidata dai biomarcatori, in cui il beneficio atteso è più alto e, di conseguenza, anche il NNT tende a ridursi nei sottogruppi selezionati.
Per il Medico di Medicina Generale, ciò significa superare un approccio esclusivamente diagnostico e focalizzarsi sui fattori modificabili che influenzano gli esiti clinici. Sono stati individuati sette tratti principali particolarmente rilevanti per le cure primarie: ostruzione bronchiale, infiammazione eosinofila, aderenza terapeutica, tecnica di inalazione, fumo, alterazioni del peso corporeo (sottopeso/obesità) e disturbi psicologici (ansia e depressione) [14].
L’implementazione di questo modello richiede una collaborazione interprofessionale strutturata, che può includere farmacisti, fisioterapisti e altri operatori sanitari [22, 24].
In definitiva, non esistono malattie standard, ma pazienti diversi con bisogni diversi. La medicina di precisione nella BPCO promette di trasformare l’approccio tradizionale, reattivo, in un paradigma terapeutico proattivo e personalizzato.
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