Neuroscienze, l’impatto del sesso e del genere sulla funzione cerebrale
Roberta Gualtierotti1,2, Cinzia Bressi1,3, Barbara Garavaglia4, Paolo Brambilla1,3
- Dipartimento di Fisiopatologia medico-chirurgica e dei Trapianti, Università degli Studi di Milano
- SC Medicina-Emostasi e Trombosi, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
- Dipartimento di Neuroscienze e salute mentale, IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
- UOC Genetica Medica e Neurogenetica, Fondazione I.R.C.C.S Istituto Neurologico “C. Besta”, Milano
Il sesso svolge un ruolo importante nello sviluppo del cervello, nell’invecchiamento e nell’insorgenza e progressione di disturbi psichiatrici e neurologici. Ad esempio, le donne hanno maggiori probabilità di soffrire di depressione, ansia e disturbi alimentari, mentre condizioni come l’autismo, il disturbo da deficit dell’attenzione/iperattività e la schizofrenia sono più comuni negli uomini, spesso con sintomi e outcome sesso-specifici.
Recentemente, è stato pubblicato un articolo dal titolo “Deep learning models reveal replicable, generalizable, and behaviorally relevant sex differences in human functional brain organization” (1). Gli autori impiegano un modello di intelligenza artificiale, il deep learning, per distinguere tra cervelli maschili e femminili utilizzando dati di risonanza magnetica funzionale (fMRI), tecnica che consente l’esame delle differenze nel flusso sanguigno tra le regioni cerebrali. I risultati erano coerenti in diverse sessioni, indicando differenze di sesso affidabili nella funzione cerebrale, senza la necessità di un ulteriore addestramento del modello e dimostrando un’accuratezza di oltre il 90%.
Le regioni cerebrali che contribuiscono alle differenze di sesso nell’organizzazione del cervello
Lo studio ha rivelato che specifiche regioni e reti cerebrali contribuiscono alle differenze di sesso osservate nell’organizzazione funzionale del cervello. Tra queste, le aree associate al sistema della condizione di default (DMN), rete cerebrale di grande scala di regioni cerebrali altamente correlate tra loro, attiva durante il riposo passivo e coinvolta nell’elaborazione delle informazioni autoreferenziali, l’introspezione e il recupero della memoria autobiografica. In particolare, le aree che dimostravano maggiori differenze tra i due sessi erano la corteccia cingolata posteriore, il precuneo e la corteccia prefrontale ventromediale. Gli autori suggeriscono che queste aree, attivate in modo diverso in femmine e maschi, potrebbero influenzare l’autoregolazione, le aspettative, le interazioni sociali e le modalità con cui i soggetti ricordano esperienze passate, formano concetti di sé o pensano in prospettiva.
L’analisi ha evidenziato differenze sesso-specifiche anche nelle aree dello striato e delle reti limbiche. Lo striato non era stato sinora oggetto di indagini mirate sulle differenze sesso-specifiche nell’organizzazione funzionale del cervello umano, anche se era già noto un evidente dimorfismo sessuale nella sua anatomia. Questa area è importante per l’apprendimento delle associazioni di segnali, l’apprendimento per rinforzo e la sensibilità alla ricompensa. Anche la rete limbica ha dimostrato differenze sesso-specifiche, in particolare nella corteccia orbitofrontale, coinvolta nell’apprendimento e nell’inversione dello stimolo-rinforzo così come nel rappresentare il valore di ricompensa e la piacevolezza soggettiva dei rinforzi. Questo potrebbe spiegare le differenze sesso-specifiche nelle esperienze edoniche (1).
Le possibili ricadute sul piano clinico
E’ interessante notare come il DMN, lo striato e la rete limbica siano anche aree di disfunzione nei disturbi psichiatrici e neurodiversità tra cui autismo, disturbi da deficit di attenzione, depressione, dipendenza, schizofrenia e morbo di Parkinson, che hanno tutti prevalenze diverse nei due sessi e manifestazioni e outcome sesso-specifici. Gli autori quindi sottolineano come le differenze osservate potrebbero avere profonde implicazioni per la comprensione della suscettibilità sesso-specifica a disturbi psichiatrici e neurologici e forme di neurodiversità, nonché per lo sviluppo di interventi mirati.
Gli autori affermano che i loro risultati evdienziano un ruolo cruciale del sesso biologico nell’organizzazione cerebrale umana, con significative implicazioni per lo sviluppo di biomarcatori personalizzati specifici per il sesso nei disturbi psichiatrici e neurologici (1).
In realtà, che il cervello di uomini e donne sia diverso non è una novità, anche se avere individuato le aree che nei due sessi si attivano durante processi cognitivi e affettivi è un risultato importante.
La distinzione tra sesso e genere nello studio del cervello
È necessario però fare una distinzione accurata tra i fattori attribuibili al sesso biologico e quelli derivanti dal genere, specialmente quando si indaga la funzione cerebrale. Come delineato dall’Institute of Medicine Committee on understanding the biology of sex and gender differences nel 2001, il sesso riguarda la classificazione degli esseri viventi come maschio o femmina in base agli organi e alle funzioni riproduttive, mentre il genere comprende l’autorappresentazione e le risposte della società alla presentazione di genere, plasmate da fattori ambientali ed esperienziali (2).
Questo studio ha utilizzato le reti neurali profonde spazio-temporali (stDNN) analizzando immagini di fMRI di giovani adulti (20-35 anni) raccolte nel corso di studi precedenti nell’ambito dello Human Connectome Project (HCP – http://www.humanconnectomeproject.org), progetto supportato dalla National Institute of Health degli Usa, che mira a raccogliere e mettere a disposizione dei ricercatori i dati neurali di ampie popolazioni. Risulta quindi difficile pensare che uno studio condotto su cervelli adulti abbia a oggetto solo la componente di sesso biologico. Più probabilmente, si sono studiati cervelli che sono già stati plasmati dall’istruzione e dall’esperienza, che a loro volta non possono prescindere dal genere. Il genere è un costrutto multidimensionale influenzato dalle norme culturali, dai contesti sociali e dalle percezioni individuali. (3).
Nonostante il dimorfismo sessuale evidente nelle aree cerebrali legate alle funzioni riproduttive (4), le meta-analisi evidenziano una notevole variabilità nelle differenze di genere tra età e contesti (5). Ciò che sarebbe ora interessante comprendere è a cosa sia dovuta questa differenza, quanto importante sia l’impatto dei fattori biologici, compreso il sesso, e quanto quello dei fattori ambientali, compreso il genere.
È interessante poi notare che gli studi sul cervello e sul comportamento suggeriscono che i cervelli umani non possono essere categorizzati rigidamente come maschili o femminili, ma presentano piuttosto un mosaico di caratteristiche (6). Inoltre, l’esistenza di individui che si identificano al di là del binarismo tradizionale maschio-femmina sfida le nozioni semplificate di classificazione cerebrale.
Considerare l’intersezionalità – ovverosia come interagiscano tra loro fattori come genere, sesso, etnia, status socioeconomico e dinamiche strutturali -, è essenziale nell’analisi della ricerca in ambito sanitario, soprattutto in ambito di salute mentale (7, 8). In futuro, sarebbe utile esplorare l’accuratezza del modello proposto da Ryali et al. anche in gruppi demografici diversificati e di varie età, per elucidare caratteristiche stabili e differenze tra popolazioni e generi, correlando la funzione cerebrale con l’identità di genere riportata dal soggetto e le caratteristiche del sesso biologico, inclusi i livelli di ormoni sessuali (2). Anche uno studio prospettico su come varia la funzione cerebrale nello stesso individuo, in base all’età, alla crescita e all’istruzione, aiuterebbe a comprendere i meccanismi che portano a queste differenze.
Nell’era della medicina personalizzata, semplificare eccessivamente il cervello a una distinzione binaria di sesso trascura la complessità sottostante delle funzioni cerebrali. Sottolineare le differenze individuali sostiene l’importanza di approcci gestionali personalizzati, in particolare nel campo della salute mentale.
Ci aspettiamo che questi risultati aprano la strada a futuri studi sulla funzione cerebrale, incorporando non solo differenze sesso-specifiche, ma anche considerazioni di genere.
Riferimenti bibliografici
Ryali S, Zhang Y, de Los Angeles C, Supekar K, Menon V. Deep learning models reveal replicable, generalizable, and behaviorally relevant sex differences in human functional brain organization. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(9):e2310012121.
Institute of Medicine Committee on Understanding the Biology of S, Gender D. The National Academies Collection: Reports funded by National Institutes of Health. In: Wizemann TM, Pardue ML, editors. Exploring the Biological Contributions to Human Health: Does Sex Matter? Washington (DC): National Academies Press (US) Copyright 2001 by the National Academy of Sciences. All rights reserved.; 2001.
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Green NA. Beyond gender: The biological impacts of inequality through the lens of intersectionality. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2024;121(5):e2319314121.
