Steatosi epatica associata a disfunzione metabolica. Ruolo della primary care

a cura di
Salvatore Petta, Grazia Pennisi
Sezione di Gastroenterologia e Epatologia, PROMISE, Università di Palermo

La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica ha acquisito rilevanza clinica nel corso degli ultimi anni sia per l’aumento della prevalenza a livello mondiale sia per la possibile evoluzione verso la cirrosi epatica e le sue complicanze (anche extra-epatiche). In questo contesto, la diagnosi precoce assume un ruolo di primo piano, a partire dalla primary care. Una definizione accurata delle strategie diagnostiche permetterebbe di migliorare la presa in carico dei pazienti, ottimizzando anche le risorse del Sistema sanitario.

La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD, Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease) è una condizione patologica epatica frequentemente associata alla presenza di patologie metaboliche quali obesità e diabete di tipo II. Si tratta di una delle più rilevanti patologie epatiche degli ultimi decenni, sia per l’elevata prevalenza mondiale, sia per la possibile progressione della malattia di fegato verso la cirrosi epatica e le sue complicanze [1], i cui costi sanitari rappresentano un enorme fardello per la sanità pubblica dei giorni nostri.

L’epidemiologia e la storia naturale

Studi condotti sulla popolazione generale mondiale avevano già dimostrato come la prevalenza di tale malattia fosse elevata [2]. Tuttavia, un recente update ha messo in luce come la prevalenza della MASLD è in continuo incremento ed è stimata essere il 30% nella popolazione mondiale e, in particolare, il 25% nell’Europa occidentale [3].

Studi provenienti da coorti italiane hanno messo in evidenza che la prevalenza stimata nel setting della popolazione generale è di circa il 25%, ma con tassi superiori al 50% nei soggetti a rischio come obesi, diabetici e/o con altre comorbidità metaboliche [4-6].

A dimostrazione che un’attenzione particolare va posta ai soggetti con comorbidità metaboliche, lo studio ABCD (Alimentazione, Benessere Cardiovascolare e Diabete) condotto dall’Università di Palermo ha messo in evidenza come la prevalenza della malattia aumenta progressivamente dal 2,6% in popolazione normopeso, al 24,6% in soggetti sovrappeso, superando ben il 50% nei soggetti obesi [4], i cui dati ricapitolavano altri studi già presenti in letteratura [7]. Risultati simili sono stati riportati in coorti di pazienti affetti da diabete tipo 2, confermando una prevalenza media della malattia epatica del 55,8%, in linea quindi con quanto osservato in popolazione obesa [8] e ancora una volta confemata su ulteriori ampie corti di studio italiane [5,9].

Di fronte ad uno scenario già preoccupante come quello appena descritto, le previsioni della prevalenza di questa malattia nel prossimo futuro non risultano essere incoraggianti. Un recente modello che simula l’andamento nel tempo della steatosi epatica e delle sue complicanze a livello della popolazione globale ed in singoli stati inclusa l’Italia, stima come dal 2016 al 2030 si osserverà un ulteriore incremento di circa il 10% nella prevalenza stessa [10]. Tale dato allarmante può trovare spiegazione nell’andamento nel tempo dei due più importanti fattori di rischio per la steatosi epatica quali l’obesità ed il diabete. È infatti ben noto da dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità che in Europa ed in nord America nel 2016 il tasso di obesità è rispettivamente del 23,3% e 28,3% e come tali tassi dal 1975 siano aumentati di circa 2-2,5 volte [11].

In analogia all’obesità, i dati dell’IDF Atlas riportano una prevalenza di diabete nel 2019 in Europa ed in nord America del rispettivamente 6,3% e 11,3%, destinati ad aumentare nel 2040 al rispettivamente 7,8% e 13% [12]. Tali dati rendono l’idea di come la magnitudo dell’epidemia della MASLD progredisca in parallelo con la pandemia di diabete ed obesità, in Italia e nel mondo. Oltre al burden epidemiologico della MASLD e delle comborbidità metaboliche ad essa associate, un altro aspetto fondamentale di questa malattia è legato alle complicanze epatiche ed extraepatiche ad essa correlate.

Analizzando la storia naturale della MASLD, è possibile identificare non una singola entità patologica, ma uno spettro di condizioni patologiche che vanno dalla steatosi epatica, alla steatoepatite fino alla comparsa di cirrosi epatica. In particolare, l’accumulo di grasso negli epatociti dovuto prevalentemente ad un incremento della lipogenesi, altresì identificato clinicamente con la steatosi epatica, rappresenta certamente il primum movens di questa patologia.

L’accumulo di lipidi intraepatocitario determina un fenomeno di lipotossicità a cui segue la comparsa di un infiltrato infiammatorio e distorsione ballooniforme che determinano la progressiva comparsa di steatoepatite. A seguire, l’attivazione delle cellule stellate e la deposizione di collagene determinano la comparsa di fibrosi che rappresenta il main driver della progressione della malattia e delle complicanze, fino al completo sovvertimento della morfologia epatica e la comparsa di cirrosi (FIGURA 1).

FIGURA 1 Evoluzione della NAFLD

L’anomalo accumulo di grasso su fegato sano determina la comparsa di steatosi epatica. I processi infiammatori innescati dall’alterata lipogenesi determinano la comparsa di steatoepatite e di fibrosi epatica, con progressiva evoluzione verso la cirrosi

La fibrosi epatica rappresenta l’evento cruciale per l’evoluzione clinica e per la prognosi della malattia, rappresentando altresì la chiave di volta per la comparsa di complicanze epatiche ed extraepatiche e per la prognosi della malattia. Uno studio multicentrico condotto dall’Università di Palermo su 2.135 pazienti ha dimostrato come il rischio di sviluppare complicanze epatiche -intese come scompenso epatico ed epatocarcinoma- aumenta con la progressione della fibrosi, diventando rilevante nei pazienti con fibrosi avanzata e nei cirrotici (18,8%) rispetto ai pazienti con fibrosi non clinicamente rilevante (2,1%).

Similmente, è stato dimostrato come tutti i pazienti con MASLD hanno un’aumentato rischio di sviluppare complicanze extraepatiche -intese come eventi cardiovascolari e tumori extraepatici- indipendentemente dallo stato di fibrosi, ma il rischio aumenta nettamente nel setting di fibrosi avanzata e cirrosi (14,6%) rispetto ai pazienti con fibrosi non clinicamente rilevante (5,8%) [13]. Tali dati sono stati ampiamente validati su larghe coorti internazionali [14,15], sottolineando l’importanza della diagnosi della fibrosi epatica nei soggetti a rischio di MASLD.

La diagnosi non invasiva

L’allarmante scenario epidemiologico ed evolutivo di questa malattia rende fondamentale la diagnosi della malattia, soprattutto l’identificazione della fibrosi epatica avanzata, specialmente nel setting del primary care e, successivamente in quello specialistico. Dunque, la presenza e lo staging della fibrosi epatica rappresentano gli elementi cruciali da individuare per uno screening efficiente.

L’individuazione precoce della malattia permette di identificare i soggetti a rischio di evoluzione o con fibrosi già avanzata e consente l’attuazione di strategie terapeutico-preventive attualmente disponibili. Una corretta definizione di queste strategie porterà ad una riduzione delle procedure inadeguate e dei costi ridondanti, consentendo una ottimizzazione delle risorse sia economiche che umane per il sistema sanitario nazionale.

La biopsia epatica rappresenta ancora oggi il gold standard per la stadiazione della fibrosi epatica nella MASLD e per l’identificazione della steatoepatite. Tuttavia, l’invasività e la magnitudo epidemiologica della malattia non ne consentono l’uso per lo screening di massa e le Linee Guida ne raccomandano l’utilizzo solo in un circoscritto numero di casi e solamente in setting specialistici [1].

L’identificazione non invasiva della fibrosi avanzata e della steatoepatite rappresentano ancora oggi un unmet clinical need. Considerando che la MASLD è una condizione asintomatica se non nelle fasi di cirrosi scompensata, negli anni passati si è cercato di utilizzare soltanto marker bioumorali come le transaminasi per la diagnosi non invasiva. È stato visto che i pazienti con MASLD possono presentare un quadro di ipertransaminasemia, soprattutto con un incremento delle ALT. Tuttavia, uno studio condotto alcuni anni fa in 238 pazienti [16] ha messo in evidenza come l’accuratezza delle ALT nella diagnosi della steatoepatite (AUC 0,62) e della fibrosi avanzata (AUC 0,46) è bassa ed attualmente tale esame non è consigliato dalle Linee Guida per l’utilizzo nella pratica clinica.

Nasceva così l’esigenza di elaborare nuovi score non invasivi, che includevano diverse variabili, la cui accuratezza diagnostica nella diagnosi non invasiva della fibrosi epatica e nella predizione della comparsa delle complicanze ad essa associate è risultata variabile. Si tratta di score semplici da calcolare, utilizzando dei calcolatori online disponibili gratuitamente e che utilizzano variabili molto semplici da ottenere basate su dati demografici, metabolici e bioumorali dei pazienti.

Tra questi, il FIB-4 e il NAFLD Fibrosis Score (NFS) sono stati ampiamente validati per l’utilizzo nella pratica clinica avendo un’adeguata accuratezza diagnostica per la fibrosi avanzata (AUC 0,8 e 0,78, rispettivamente) e soprattutto per la cirrosi epatica (AUC 0,85 e 0,83, rispettivamente) [17,18]. Entrambi i test hanno un’elevata sensibilità ed un elevato valore predittivo negativo; pertanto, valori cut-offs di FIB-4 <1,3 e di NFS <-1,455 possono essere ragionevolmente utilizzati e sono attualmente raccomandati dalle Linee Guida nazionali ed internazionali [1,19] come rule-out per la fibrosi avanzata nella MASLD.

Similmente, un’altra metodica non invasiva ampiamente validata per l’utilizzo nella pratica clinica è l’elastografia transiente a vibrazioni controllate (VCTE, Vibration-Controlled Transient Elastography) che misura la stiffness epatica (LSM, Liver Stiffness Measurement) attraverso l’utilizzo di uno specifico dispositivo (FibroScan®). L’accuratezza diagnostica per la diagnosi della fibrosi avanzata è elevata (AUC 0,85) e, similmente ai test precedentemente citati, l’elevata sensibilità e l’alto valore predittivo negativo rendono la metodica adeguata al rule-out della fibrosi avanzata al cut-off di LSM <8 kPa [1].

In ultimo, l’elastografia in risonanza magnetica (MRE, Magnetic Resonance Elastography) rappresenta ad oggi la metodica con la maggiore accuratezza nella diagnosi non invasiva della fibrosi avanzata (AUC 0,93) [17]. Tuttavia, i costi elevati e la bassa disponibilità sul territorio, la rendono una metodica utilizzabile nei clinical trials e non è attualmente raccomandata dalle Linee Guida nella pratica clinica.

L’identificazione e il referral dei pazienti a rischio

Tenendo conto dell’elevata prevalenza della malattia, l’adeguata identificazione dei potenziali pazienti a rischio nella popolazione generale è una condizione necessaria per uno screening adeguato ed efficiente. Inoltre, l’identificazione della fibrosi avanzata nei pazienti a rischio nel primary care diventa fondamentale per il risparmio di referral non adeguati verso i centri specialistici (FIGURA 2) [20].

FIGURA 2 Pathway proposto nei pazienti con MASLD

I pazienti con fattori di rischio per MASLD dovrebbero essere indirizzati verso l’assistenza primaria per il calcolo di score non invasivi (FIB-4 e NFS), seguiti se necessario dalla misurazione della stiffness epatica nel centro specialistico

Le strategie individuate dalle Linee Guida italiane AISF (Associazione Italiana per lo Studio del Fegato), in collaborazione con SID (Società Italiana di Diabetologia) e SIO (Società Italiana Obesità), raccomandano un utilizzo step-by-step degli score e dei test non invasivi al fine di ottimizzare le risorse sia economiche che umane per il Sistema sanitario nazionale (FIGURA 3).

FIGURA 3 Flow-chart proposta dalle Linee Guida AISF/SID/SIO per la diagnosi non invasiva di fibrosi epatica avanzata nei pazienti con MASLD

A seguire, tre semplici domande cliniche e le relative risposte che le Linee Guida attualmente ci forniscono.

1. Chi sono i soggetti a rischio di fibrosi avanzata nella popolazione generale?

I soggetti da considerare a rischio di fibrosi avanzata nella popolazione generale sono certamente coloro con età superiore ai 40 anni e che presentano comorbidità metaboliche, in particolare, obesità e diabete di tipo II (FIGURA 2). Esistono dati solidi in letteratura che dimostrano come età avanzata e comorbidità metaboliche sono fattori di rischio indipendenti per la comparsa di fibrosi avanzata e di cirrosi epatica [20].

2. Quali test utilizzare per la diagnosi di fibrosi avanzata nel setting di primary care?

Le Linee Guida raccomandano l’utilizzo di test non invasivi, in particolare di FIB-4 e NFS come rule-out per la diagnosi non invasiva della fibrosi avanzata nei soggetti a rischio. In particolare, la flow-chart estrapolata dalle Linee Guida, presentata in FIGURA 3, mostra come per cut-offs di FIB-4 <1,3 e NFS <-1,455, è possibile ragionevolmente escludere la presenza di fibrosi avanzata ed il paziente può essere rimandato ad un follow-up da 1 a 3 anni.

3. Quali sono i pazienti che devono essere riferiti allo specialista?

L’utilizzo dei test non invasivi rappresenta un filtro per il referral dei pazienti a basso rischio di fibrosi avanzata verso il liver clinic. Tuttavia, le Linee Guida raccomandano una valutazione da parte del centro specialistico per cut-offs del FIB-4 ≥1,3 e NFS ≥-1,455 poiché la probabilità di fibrosi avanzata è più alta. In questo caso, sarà il centro specialistico a calcolare il valore di stiffness epatica tramite FibroScan®. Nel caso in cui LSM <8 kPa, è possibile escludere la presenza di fibrosi avanzata e si rimanda il paziente al follow-up; qualora LSM ≥8 kPa, l’elevato rischio di fibrosi avanzata è confermato. In quest’ultimo caso sarà necessario eseguire una valutazione più approfondita della malattia, compresa la biopsia epatica e l’eventuale inizio di terapia (FIGURA 3).

I punti chiave

L’individuazione di algoritmi non invasivi e l’utilizzo degli stessi nella pratica clinica per identificare i pazienti con danno epatico correlato a MASLD e/o a rischio di sviluppare eventi epatici e non epatici è un tema chiave perché in grado di individuare solo le popolazioni a rischio e riferirle verso l’assistenza primaria così da ridurre il numero di visite specialistiche non necessarie, aumentare l’invio di pazienti con danno epatico significativo verso specifici programmi di follow-up, per aumentare la diagnosi di complicanze nelle fasi iniziali così meritevoli di trattamento. L’adeguata applicazione dei pathway consigliati dalle Linee Guida, anche se a fronte di un crescente burden di malattia, porterà al miglioramento della qualità della vita dei pazienti e alla riduzione dei costi diretti e indiretti del Sistema Sanitario Nazionale.

Bibliografia

1. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016 Jun;64(6):1388-402.

2. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016 Jul;64(1):73-84.

3. Younossi ZM, Golabi P, Paik JM et al. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023 Apr 1;77(4):1335-1347. doi: 10.1097/HEP.0000000000000004. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36626630; PMCID: PMC10026948.

4. Petta S, Di Marco V, Pipitone RM et al. Prevalence and severity of nonalcoholic fatty liver disease by transient elastography: Genetic and metabolic risk factors in a general population. Liver Int. 2018 Nov;38(11):2060-2068.

5. Forlani G, Giorda C, Manti R et al. The Burden of NAFLD and Its Characteristics in a Nationwide Population with Type 2 Diabetes. J Diabetes Res. 2016;2016:2931985.

6. Giorda CB, Forlani G, Manti R et al. Trend over time in hepatic fibrosis score in a cohort of type 2 diabetes patients. Diabetes Res Clin Pract. 2018 Jan;135:65-72.

7. Colicchio P, Tarantino G, del Genio F et al. Non-alcoholic fatty liver disease in young adult severely obese non-diabetic patients in South Italy. Ann Nutr Metab. 2005 Sep-Oct;49(5):289-95.

8. Younossi ZM, Golabi P, de Avila L et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2019 Oct;71(4):793-801.

9. Soresi M, Noto D, Cefalù AB et al. Nonalcoholic fatty liver and metabolic syndrome in Italy: results from a multicentric study of the Italian Arteriosclerosis society. Acta Diabetol. 2013 Apr;50(2):241-9.

10. Estes C, Anstee QM, Arias-Loste MT et al. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016-2030. J Hepatol. 2018 Oct;69(4):896-904.

11. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight

12. https://www.diabetesatlas.org/en/

13. Pennisi G, Enea M, Romero-Gomez M et al. Liver-related and extrahepatic events in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a retrospective competing risks analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2022 Mar;55(5):604-615. doi: 10.1111/apt.16763. Epub 2022 Jan 5. PMID: 34988994.

14. Taylor RS, Taylor RJ, Bayliss S et al. Association Between Fibrosis Stage and Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology. 2020 May;158(6):1611-1625.e12. doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.043. Epub 2020 Feb 4. PMID: 32027911.

15. Sanyal AJ, Van Natta ML, Clark J et al. Prospective Study of Outcomes in Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N Engl J Med. 2021 Oct 21;385(17):1559-1569. doi: 10.1056/NEJMoa2029349. PMID: 34670043; PMCID: PMC8881985.

16. Verma S, Jensen D, Hart J et al. Predictive value of ALT levels for non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Liver Int. 2013 Oct;33(9):1398- 405. doi: 10.1111/liv.12226. Epub 2013 Jun 13. PMID: 23763360.

17. Xiao G, Zhu S, Xiao X et al. Comparison of laboratory tests, ultrasound, or magnetic resonance elastography to detect fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis. Hepatology. 2017 Nov;66(5):1486-1501. doi: 10.1002/hep.29302. Epub 2017 Sep 26. PMID: 28586172

18. Castellana M, Donghia R, Guerra V et al. Fibrosis-4 Index vs Nonalcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score in Identifying Advanced Fibrosis in Subjects with Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Meta-Analysis. Am J Gastroenterol. 2021 Sep 1;116(9):1833-1841. doi: 10.14309/ajg.0000000000001337. PMID: 34160377.

19. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; Clinical Practice Guideline Panel; Chair; EASL Governing Board representative; Panel members. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update. J Hepatol. 2021 Sep;75(3):659-689. doi: 10.1016/j.jhep.2021.05.025. Epub 2021 Jun 21. PMID: 34166721.

20. Anstee QM, Castera L, Loomba R. Impact of non-invasive biomarkers on hepatology practice: Past, present and future. J Hepatol. 2022 Jun;76(6):1362-1378. doi: 10.1016/j.jhep.2022.03.026. PMID: 35589256.