Nel corso degli anni sono stati compiuti significativi progressi nella comprensione della MASLD, sono stati identificati i principali fattori di rischio e i meccanismi patogenetici, e attualmente a disposizione del clinico vi sono terapie specifiche. Il MMG dovrebbe avere un ruolo di rilievo nella diagnosi e nella gestione dei pazienti non complicati
a cura di Luca Valenti
Dipartimento di Fisiopatologia e Trapianti, Università degli Studi di Milano,
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
La steatosi epatica metabolica (MASLD, metabolic dysfunction associated steatotic liver disease), fino a poco tempo fa definita non alcolica (NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease) è una condizione che ha attirato crescente attenzione nel XX e XXI secolo, parallelamente al cambiamento degli stili di vita e all’aumento delle malattie metaboliche. Sebbene questa condizione sia stata identificata più di recente rispetto ad altre patologie epatiche, il suo impatto globale la rende sempre più un argomento di fondamentale importanza per la salute pubblica (1).
La NAFLD è stata descritta per la prima volta nella letteratura medica negli anni ’80, sebbene segnalazioni di condizioni simili possano essere trovate anche in documenti medici più antichi, spesso confuse con l’epatopatia alcolica, con la quale condivide sia le principali manifestazioni istopatologiche sia i meccanismi di danno epatico. Ludwig et al. ne hanno segnalato le manifestazioni istologiche delle forme più severe nel 1980, definendo la condizione “steatoepatite non alcolica” (NASH) e notato che la maggior parte dei soggetti era affetta da obesità e diabete (2).
Le principali manifestazioni istologiche che definiscono la steatoepatite sono riportate in Figura 1A, mentre i suoi principali determinanti a livello di popolazione in Figura 1B.
Figura 1 Caratteristiche istologiche della steatoepatite metabolica
A La steatoepatite metabolica (MASH), forma infiammatoria e progressiva della MASLD, è definita dalla presenza contemporanea di steatosi, degenerazione balloniforme degli epatociti ed infiammazione lobulare.
B Principali determinanti della MASLD a livello di popolazione.
La caratteristica definente la patologia è la steatosi, cioè un accumulo di gocce lipidiche in più del 5% degli epatociti all’esame istologico oppure un aumento dei grassi epatici (principalmente sotto forma di trigliceridi) che supera il 5,5% del peso dell’organo. La differenziazione tra steatosi alcolica e non alcolica è diventata più precisa con l’avanzamento delle tecniche diagnostiche e la comprensione dei fattori eziologici, anche se i due fattori scatenanti sono spesso copresenti. Entrambe le condizioni sono comprese entro lo spettro della malattia epatica steatosica (SLD, steatotic liver disease).
La steatoepatite metabolica (MASH), forma infiammatoria e progressiva della MASLD, è definita dalla presenza contemporanea di steatosi, degenerazione balloniforme degli epatociti ed infiammazione lobulare. La MASH si associa ad attivazione del processo di fibrosi epatica, inizialmente a livello pericellulare e perivenulare, che può portare a cirrosi ed epatocarcinoma (HCC).
Evoluzione delle conoscenze
Negli anni ’90, la MASLD/NAFLD è emersa come un’importante causa di malattia epatica negli individui che non consumano alcol in quantità significative (fino a 3 drink alcolici al giorno negli uomini e 2 drink al giorno nelle donne), fino a raggiungere una prevalenza del 25% della popolazione negli anni 2000.
Con l’epidemia di obesità e diabete di tipo 2, gli studi hanno iniziato a identificare connessioni tra la MASLD/NAFLD, l’insulino resistenza e la sindrome metabolica, comprendendo l’importanza delle alterazioni del metabolismo dei lipidi e dell’insulino-resistenza nel determinare la suscettibilità allo sviluppo ed alla progressione di questa condizione (3, 4).
Gli studi più recenti hanno permesso di concludere che la MASLD è principalmente una conseguenza dell’insulino resistenza, ma la steatosi contribuisce anche direttamente allo sviluppo delle alterazioni della sindrome metabolica ed in particolare al diabete (4), e anche in alcuni casi a dislipidemia ed ipertensione arteriosa (5).
Data la sua stretta interrelazione con la sindrome metabolica, la MASLD rappresenta una condizione non solo epatica, ma una vera e propria malattia sistemica, la cui presenza, in particolare se associata a MASH, aumenta marcatamente il rischio di sviluppare un ampio spettro di complicazioni cliniche, dagli eventi cardiovascolari ad insufficienza renale, tumori extra-epatici ed infezioni gravi (Figura 2) (6).
Figura 2 Aumento del rischio di eventi clinici associato alla MASLD e MASH
Storia naturale
I fattori coinvolti nello sviluppo ed evoluzione della MASLD e progressione attraverso i diversi stadi di severità della patologia epatica e la storia naturale della malattia epatica sono riportati in Figura 3.
Figura 3 Storia naturale della MASLD. Fattori coinvolti nello sviluppo
e nella progressione della MASLD e progressione attraverso i diversi stadi
di severità della patologia epatica
Fattori metabolici, tra cui l’aumento del tessuto adiposo in particolare viscerale, insulino resistenza, iperglicemia ed ipotiroidismo rappresentano i principali determinanti di malattia. La MASLD risente anche però indipendentemente di fattori dietetici, in particolare consumo di bevande alcoliche, fruttosio, grassi saturi/trans, cibi ultra-processati, tossine, mentre grassi insaturi ed omega-3 hanno un ruolo protettivo.
Lo sviluppo della MASLD è influenzato dalla predisposizione genetica, fattori epigenetici, microbiota ed eventuali altri patogeni. È importante sottolineare che nelle donne in età fertile gli estrogeni proteggono contro lo sviluppo di MASLD, ma questa protezione viene persa alla menopausa con una rapida progressione della malattia in una parte delle donne affette (7).
Nel 15-30% dei casi la steatosi può evolvere a MASH, il motore della progressione di malattia, con attivazione del processo di fibrosi. Lo stadio di fibrosi rappresenta il principale determinante prognostico (8), soprattutto per il rischio di eventi epatici (HCC e scompenso epatico), che divengono più frequenti con la fibrosi epatica avanzata e soprattutto la cirrosi. L’evoluzione risente oltre che dell’età, della variazione all’esposizione ai fattori di rischio, soprattutto sovrappeso e stile di vita, e miglioramenti sensibili possono portare ad una regressione negli stadi meno avanzati ed a ridurre il rischio di complicazioni.
Prospettive epidemiologiche
Dati epidemiologici recenti suggeriscono che ormai la MASLD/NAFLD interessa circa un individuo su 3 a livello globale, il 25% della popolazione adulta Europea, rappresentando quindi la più comune patologia epatica cronica (9). In particolare, la MASLD colpisce più di due persone su 3 affette da diabete di tipo 2 (10).
L’incidenza varia significativamente in base a fattori come etnia (con un rischio maggiore nelle popolazioni originarie delle Americhe e dell’Est Asia), predisposizione genetica (11), e stile di vita, con prevalenze più elevate in Nord ed in particolare centro America, Est Asia e Medio Oriente. La prevalenza, in particolare delle forme più severe con MASH e sviluppo di fibrosi epatica, è in continuo aumento (12) e si stima che nei paesi occidentali entro 10 anni la MASLD diventerà la prima causa di cirrosi, insufficienza epatica, tumore primitivo del fegato ed indicazione al trapianto di fegato.
Meccanismi patogenetici
L’accumulo di grasso nel fegato è una conseguenza complessa di disfunzioni metaboliche, tra cui l’aumento dell’apporto di acidi grassi liberi e una diminuzione della beta-ossidazione. L’aumento degli acidi grassi deriva da:
a) aumentato rilascio di acidi grassi dal tessuto adiposo espanso ed insulino resistente;
b) incremento della sintesi di acidi grassi da parte del fegato a causa dell’iper-insulinemia secondaria ad insulino resistenza;
c) eccessi dietetici attraverso le lipoproteine;
d) riduzione dell’ossidazione per danno mitocondriale;
e) riduzione della secrezione all’interno delle lipoproteine a bassissima densità (VLDL) da parte del fegato.
Quest’ultimo meccanismo (ritenzione dei grassi nel fegato) è particolarmente rilevante per spiegare il motivo per cui alcune persone sono particolarmente suscettibili alle complicazioni epatiche rispetto alle extra-epatiche della sindrome metabolica (5). Le attuali ricerche si concentrano anche sul ruolo dell’infiammazione e dello stress ossidativo nella progressione verso forme più gravi come la MASH.
La ridefinizione della nomenclatura
Nel 2023, un ampio consenso internazionale ha elaborato una ridefinizione della nomenclatura della malattia epatica steatosica (13), come mostrato nella Figura 4.
Figura 4 Nomenclatura della malattia epatica steatosica (SLD)
Le principali novità sono state:
a) inclusione della steatosi metabolica (MASLD) sotto il più ampio ombrello della malattia epatica steatosica (SLD), sottolineando le caratteristiche comuni ed i meccanismi di danno sinergico con altri fattori scatenanti, ed in particolare con l’abuso di bevande alcoliche, con identificazione di una categoria mista metabolico alcolica (MetALD);
b) il passaggio, grazie alle conoscenze di fisiopatologia che si sono accumulate negli ultimi anni, ad una definizione positiva della MASLD, che richiede in persone con evidenza di steatosi epatica la presenza di almeno una delle alterazioni della sindrome metabolica in assenza di altri fattori scatenanti per SLD;
c) l’abbandono della denominazione “fegato grasso” (“fatty liver” in inglese), perché ritenuta stigmatizzante da una quota di pazienti.
Studi successivi hanno poi chiarito che le definizioni di MASLD e NAFLD sono quasi del tutto coincidenti, comprendendo circa il 95% delle persone con steatosi nella popolazione generale. La MASLD identifica leggermente meglio le persone a maggiore rischio di complicazioni epatiche e cardiometaboliche. Il rischio di complicazioni epatiche aumenta tuttavia progressivamente con il consumo alcolico: ALD>MetALD>MASLD
Implicazioni cliniche: modificazione dello stile di vita
L’aumento della consapevolezza medica sulla MASLD ha portato allo sviluppo di linee guida per la diagnosi e la gestione, che includono la modifica dello stile di vita, il controllo del peso e l’uso di farmaci per il trattamento delle comorbidità metaboliche, tra cui le più avanzate linee guida delle società scientifiche europee di epatologia, diabetologia ed obesità del 2024 (14).
Le indicazioni per la gestione dello stile di vita nelle persone con MASLD sono riportate nella Figura 5.
Figura 5 Gestione dello stile di vita e del peso corporeo
nelle persone affette da MASLD
Punti principali sono rappresentati da: a) calo ponderale (di almeno il 7% in condizione di sovrappeso (15)) e controllo del peso corporeo, attraverso dieta (e quando indicato agonisti dei recettori delle incretine o chirurgia bariatrica); b) miglioramento della qualità della dieta; c) quando possibile incremento dell’attività fisica; d) limitazione del consumo di bevande alcoliche; e) riduzione dei cofattori di rischio.
Le prossime frontiere nella ricerca riguardano innovazioni terapeutiche e strategie di prevenzione, nonché l’identificazione di biomarcatori non invasivi per la diagnosi precoce e la valutazione della progressione della malattia.
Identificazione dei pazienti a rischio
Con l’aumento progressivo della prevalenza della MASLD ad evoluzione verso la fibrosi avanzata, ad elevato rischio di complicazioni, diventerà sempre più importante anche per il Medico di Medicina Generale (MMG) identificare tempestivamente le persone a rischio maggiore per riferirle ad uno specialista di malattie epatiche per:
a) instaurare un adeguata sorveglianza per lo sviluppo di HCC in modo che eventualmente possa essere diagnosticato in fase curabile;
b) instaurare una terapia per ridurre la pressione portale nei pazienti con cirrosi avanzata ed eventualmente avviare tempestivamente alla valutazione per il trapianto;
c) avviare nuove terapie che saranno a breve disponibili per portare alla reversione della steatoepatite e regressione della fibrosi, al fine di ridurre il rischio di complicazioni epatiche (16).
L’approccio consigliato (Figura 6) è basato su un processo sequenziale che parte dall’identificazione di pazienti a rischio potenziale (persone con T2D, obesità associata ad altre alterazioni metaboliche o sindrome metabolica, steatosi con ipertransaminasemia), valutazione di semplici score di steatosi basati su semplici esami ematochimici di routine, disponibili online od in molti applicativi (in particolare il FIB-4), e successivo riferimento dei pazienti a rischio indeterminato ad esami di secondo livello, in particolare l’elastometria epatica (per esempio tramite Fibroscan).
Figura 6 Strategia per la selezione dei pazienti da riferire alle cure epatologiche
Le persone a rischio maggiore sono quelle con T2D (17) e/o consumo a rischio di alcolici, ma anche la presenza di ipeferritinemia (18) o di un familiare di primo grado con malattia epatica steatosica avanzata (19) sono associate a rischio molto elevato.
La terapia farmacologica
La MASLD/MASH è una condizione sistemica, in cui patologie cardiometaboliche rappresentano la prima causa di morbidità e mortalità fino al raggiungimento della cirrosi (20). Inoltre, il grado di controllo delle comorbidità (in particolare sovrappeso, iperglicemia, ipercolesterolemia ed ipertensione arteriosa) è anche associato al rischio di sviluppare malattia epatica progressiva.
Il controllo delle comorbidità, che deve essere intensivo nei pazienti con MASH e fibrosi significativa (stadio ≥F2), deve rappresentare quindi una priorità per ridurre il rischio di complicazioni cliniche a 360°, migliorando in questo modo l’attesa e la qualità di vita. Le principali indicazioni in questo senso basate sull’evidenza, con le classi di farmaci da prioritizzare per impatto benefico anche sul danno epatico, sono presentate in Figura 7.
Figura 7 Terapia farmacologica della MASLD/MASH
Vi sono anche evidenze che oltre a GLP-1-RA, statine, e metformina, anche gli ACE-inibitori possano avere un impatto positivo su prevenzione di cirrosi e/o HCC.
Grazie ai miglioramenti della comprensione della fisiopatologia della MASLD, una vera e propria patologia metabolica secondaria ad accumulo di grasso nelle cellule epatiche (21), sono ora in corso di approvazione anche a livello europeo le prime terapie per la MASH associata a fibrosi epatica significativa o severa (stadio F2/F3).
La prima già disponibile negli USA da marzo 2024 è resmetirom (80/100 mg/die p.o. a seconda del peso corporeo), un primo farmaco della classe degli agonisti del recettore beta degli ormoni tiroidei (THR-b) ad espressione epatica, in grado di ridurre la produzione ed aumentare il catabolismo dei lipidi negli epatociti, favorendo la risoluzione della MASH, regressione della fibrosi, ed anche la riduzione dei lipidi circolanti, indipendentemente dalla perdita di peso (16). Il secondo farmaco, ma che probabilmente potrebbe essere utilizzato come primo step specie nei soggetti obesi con T2D, sarà semaglutide ad alta dose (2,4 mg/settimana s.c.) che agisce riducendo grasso epatico e raggungendo risultati simili attraverso principalmente la riduzione del peso corporeo (fino a ≥15%) ed il miglioramento del controllo glicemico. Il profilo di sicurezza appare buono per entrambi con effetti collaterali prevalentamente legati a disturbi gastrointestinali nelle prime fasi del trattamento. Nei prossimi anni avremo probabilmente l’approvazione di nuove molecole e classi di farmaci.
Conclusione
La comprensione della MASLD/MASH è significativamente migliorata, con l’identificazione dei principali fattori di rischio e meccanismi di malattia, e l’approvazione delle prime terapie specifiche, ma rimane una sfida clinica complessa.
Con la continua crescita della sua prevalenza, una maggiore attenzione alla ricerca e all’educazione potrebbe ridurre l’onere globale della malattia, che deve essere considerata una condizione sistemica gravata da complicazioni sia epatiche che extra-epatiche, migliorando la qualità della vita dei pazienti.
Il MMG dovrà avere un ruolo sempre più fondamentale nella diagnosi, gestione del paziente senza complicanze gravi e riferimento allo specialistica epatologo dei soggetti con rischio maggiore di complicazioni fegato-correlate.
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