Esofagite eosinofila, i sintomi da non trascurare per fermare la progressione

L’esofagite eosinofila è una patologia infiammatoria che interessa principalmente i giovani adulti, con incidenza in aumento, e che, a causa di una sintomatologia simile a quella del reflusso gastroesofageo, può essere diagnosticata con un ritardo fino a cinque anni. Un ritardo che aumenta il rischio di progressione e, in assenza di un trattamento adeguato, può portare a stenosi fisse dell’esofago.

Ne abbiamo parlato con Edoardo G. Giannini, ordinario di Gastroenterologia presso l’Università degli studi di Genova, direttore della Clinica gastroenterologica AOM IRCCS Policlinico San Martino di Genova e presidente della SIGE (Società italiana di gastroenterologia ed endoscopia digestiva),

Professor Giannini, qual è la definizione di esofagite eosinofila e quanto è diffusa nella popolazione generale?

L’Esofagite Eosinofila (EoE) è una malattia infiammatoria cronica dell’esofago a genesi immunomediata, caratterizzata da sintomi riferibili a disfunzione esofagea e da un’infiltrazione di granulociti eosinofili nella mucosa esofagea. Dal punto di vista eziologico, è scatenata da una risposta immunitaria di tipo Th2 verso antigeni alimentari o ambientali in soggetti che sono geneticamente predisposti a sviluppare questa patologia.

Fino a pochi anni fa, l’EoE era considerata una patologia rara, ma oggi assistiamo a un netto incremento epidemiologico, con un’incidenza stimata tra i 5 e i 10 nuovi casi all’anno su 100.000 abitanti e una prevalenza in costante crescita. Questi dati non sono dovuti solo a un’aumentata conoscenza e maggiore capacità di riconoscimento della malattia, ma sembrano testimoniare un reale incremento della sua incidenza.

Attualmente, l’EoE è non solo la più comune malattia eosinofilica dell’apparato digerente, ma anche una delle cause più comuni -se non la più comune – di disfagia nella popolazione di pazienti che si riferisce a valutazione specialistica gastroenterologica.

Quali sono i meccanismi noti alla base della malattia?

I meccanismi alla base dello sviluppo di EoE sono complessi e prevedono che, in soggetti geneticamente predisposti, l’esposizione ad allergeni ancora non completamente identificati -molto probabilmente di origine alimentare, ma anche inalatoria – che penetrano all’interno dell’organismo a causa di una disfunzione della barriera epiteliale esofagea, attivi una cascata infiammatoria mediata da citochine specifiche, in particolare l’interleuchina-4 (IL-4), l’IL-5 e l’IL-13.

Questo microambiente stimola il reclutamento, la sopravvivenza e l’attivazione degli eosinofili nell’esofago, un organo che in condizioni normali ne è sostanzialmente privo. Il persistere dello stimolo infiammatorio e i mediatori rilasciati dalla degranulazione dei granulociti eosinofili porta al rimodellamento tissutale e alla fibrosi della sottomucosa, eventi che sono poi responsabili della rigidità d’organo e dei sintomi riferiti dai pazienti.

Malattia pediatrica? Ma non solo…

L’EoE è stata storicamente identificata e studiata innanzitutto nei bambini, sebbene oggi si sappia con certezza che non è una condizione patologica prerogativa esclusivamente dell’età pediatrica. Infatti, in tempi più recenti vi è evidenza che l’EoE possa insorgere a tutte le età, con un picco di diagnosi molto frequente negli adulti tra i 20 e i 50 anni. La differenza risiede semmai nell’espressione clinica, che tende ad avere alcune caratteristiche un poco differenti a seconda dell’età paziente.

Quali sono i sintomi principali?

I sintomi sono secondari alla disfunzione dell’esofago e tendono a essere diversi a in base all’età: in età pediatrica tendono a prevalere alcune manifestazioni aspecifiche come il rifiuto del cibo, il ritardo di crescita, il vomito e il dolore addominale. Negli adolescenti e negli adulti il sintomo cardine è la disfagia, ovvero la difficoltà a deglutire i cibi, spesso accompagnata da dolore toracico retrosternale e, nei casi più gravi, dall’impatto del bolo alimentare, che rappresenta una vera e propria emergenza medica che richiede la rimozione endoscopica d’urgenza.

Quali sono i soggetti più colpiti?

Il profilo tipico è un soggetto giovane-adulto, con una prevalenza per il sesso maschile – il rapporto uomo-donna è di circa 3:1. Un tratto caratteristico è la forte associazione con la diatesi atopica: la stragrande maggioranza dei pazienti nei quali viene diagnosticata l’EoE soffre, o ha sofferto di asma, rinite allergica, poliposi nasale, dermatite atopica o allergie alimentari IgE-mediate.

Quali sono le difficoltà diagnostiche? Come viene fatta la diagnosi e perché si parla di ritardo diagnostico?

La diagnosi si basa essenzialmente sul sospetto clinico e non può prescindere dall’esofagogastroduodenoscopia con biopsie multiple eseguite a vari livelli dell’esofago (prossimale, medio e distale). L’istologia esofagea deve dimostrare la presenza di un infiltrato che contenga almeno 15 eosinofili per campo ad alto ingrandimento. Il problema principale è il ritardo diagnostico, che mediamente si attesta ancora tra i 3 e i 5 anni: questo accade perché i sintomi iniziali sono spesso subdoli e i pazienti, inconsciamente, mettono in atto strategie di compenso come bere molta acqua nel corso dei pasti, masticare a lungo, evitare cibi duri, posticipando il consulto medico.

Perché può essere scambiata con il reflusso gastroesofageo?

In assenza di sintomi caratteristici, la sovrapposizione clinica è notevole: sintomi come la pirosi, ovvero il bruciore retrosternale, e il rigurgito sono sovrapponibili a quelli della malattia da reflusso gastroesofageo. Inoltre, l’infiammazione da reflusso può talvolta causare un lieve aumento degli eosinofili esofagei, che però sono solitamente presenti solo nell’esofago distale e in numero limitato. Inoltre, data la prevalenza della malattia da reflusso gastroesofageo nella popolazione generale, le due patologie possono anche coesistere rendendo ancora più complessa la diagnosi.

Il clinico attento dovrà soffermarsi sulla raccolta della storia del paziente, in particolare sulla presenza di alcune patologie immuno-allergiche e sulla caratterizzazione più fine della sintomatologia, che deve poi condurre all’esame endoscopico, che a sua volta deve essere eseguito correttamente.

Che ruolo può avere il medico di medicina generale? Come può anticipare la diagnosi e quando deve inviare il paziente al gastroenterologo?

Il medico di medicina generale rappresenta il primo approdo per i pazienti che si trovano a navigare in un mare di sintomi spesso aspecifici. Può anticipare la diagnosi indagando attivamente la disfagia: una singola domanda come “Le capita mai che il cibo si fermi in gola o di dover bere per farlo passare?” può fare la differenza, specie in un giovane atopico. L’invio allo specialista gastroenterologo deve essere immediato non appena si riscontra una disfagia persistente per i solidi o se il paziente riferisce episodi pregressi di parziale arresto del bolo, senza attendere che si arrivi all’impatto completo.

Come implementare un’azione di sensibilizzazione sulla medicina del territorio? E presso la popolazione?

È fondamentale promuovere corsi di formazione dedicati che possano fornire ai medici di medicina generale le nozioni essenziali per sospettare la patologia, magari inserendo brevi algoritmi decisionali sulla disfagia nei software gestionali.

Presso la popolazione generale bisogna fare cultura sui “sintomi che non devono essere ignorati”. Infatti, spesso si pensa che mangiare lentamente o evitare la carne rossa sia solo un’abitudine, mentre può essere un campanello d’allarme. Da questo punto di vista, l’istituzione di campagne di informazione e la distribuzione di opuscoli nelle sale d’attesa come avviene oggi in Italia grazie alla stretta collaborazione tra specialisti e l’associazione dei paziente affetti da EoE possono scardinare l’abitudine di tollerare o minimizzare la disfagia e a favorire una diagnosi più tempestiva.

Quale potrebbe essere quindi il messaggio chiave per i medici di medicina generale?

Il messaggio deve essere chiaro e diretto:

Pensiamo all’esofagite eosinofila di fronte a qualunque paziente giovane, specialmente se allergico o asmatico, che lamenti una difficoltà anche sporadica a deglutire i solidi. La disfagia, in prima ipotesi, non deve mai essere considerata un sintomo banale o psicologico”.

Quali sono le terapie efficaci? Vengono affiancati consigli sullo stile di vita?

L’approccio terapeutico nei pazienti con EoE si basa essenzialmente sulla somministrazione di farmaci, e ha come scopo ultimo quello di alleviare i sintomi dei pazienti e soprattutto prevenire le complicanze a lungo termine della malattia ottenendo la remissione istologica.

Non esistono indicazioni che si basino espressamente sulla modifica dello stile di vita a scopo “terapeutico” ma pazienti con stenosi possono giovare dell’assunzione di pasti piccoli e ben masticati. I pazienti affetti da EoE possono giovare di diete di eliminazione guidate (a esempio, dieta dei 4 o 6 elementi, dieta elementare) che tendono a escludere gli allergeni più comuni (grano, latte, uova, noci, pesce, soia), anche se questo approccio richiede la ripetizione degli esami endoscopici alla progressiva reintroduzione dei singoli alimenti ed è pertanto una modalità terapeutica spesso poco gradita dai pazienti.

La somministrazione di farmaci inibitori di pompa protonica è il primo presidio terapeutico per i pazienti affetti da EoE, in quanto sono efficaci, ben tollerati, e dotati di un ottimo rapporto costo-efficacia: circa la metà dei pazienti non ha remissione istologica dopo trattamento con farmaci inibitori di pompa, e in questi pazienti la somministrazione di budesonide orodispersibile -un preparato corticosteroideo ad azione locale e a scarsa biodisponibilità sistemica- è il trattamento di scelta.

Infine, alcuni pazienti non rispondo a questi farmaci più tradizionali, e in questi casi sono disponibili farmaci biologici, ovvero anticorpi monoclonali diretti contro il recettore dell’IL-4, come il dupilumab, che possono anche essere utilizzanti nella popolazione pediatrica. Le terapie efficaci sono generalmente continuate indefinitamente in quanto alla sospensione il tasso di recidiva è elevato.

Come evolve la malattia?

L’EoE, se non trattata, è una patologia cronica e progressiva. Infatti se non identificata, o se non trattata adeguatamente, l’infiammazione eosinofila evolve inevitabilmente verso una fase fibro-cicatriziale. L’esofago perde la sua compliance elastica e si restringe, portando a stenosi fisse che richiedono, oltre alla terapia medica, procedure di dilatazione endoscopica meccanica per ripristinare il calibro del lume.

Vi sono bisogni insoddisfatti (oltre al ritardo diagnostico)? In quale direzione va la ricerca?

I principali bisogni insoddisfatti riguardano la necessità di identificare biomarcatori non invasivi: a oggi, per monitorare l’attività di malattia e l’efficacia delle terapie, siamo costretti a ripetere le endoscopie con biopsie. La ricerca scientifica si sta muovendo con vigore verso lo sviluppo di test salivari, ematici o metodiche endoscopiche avanzate minimamente invasive per permettere di evitare la ripetizione di esami più invasivi e fastidiosi per il paziente. Parallelamente, si stanno studiando nuovi target molecolari biologici per personalizzare sempre di più la terapia farmacologica sul profilo del singolo paziente.

In conclusione, a suo parere quali sono le principali strategie da mettere in atto per contrastare l’esofagite eosinofila?

Penso che sia essenziale sottolineare come dal punto di vista generale sia utile muoversi su due fronti. Da un lato ha un ruolo importante fornire gli strumenti di conoscenza ai medici di medicina generale affinché possano riconoscere precocemente i sintomi suggestivi della patologia, in modo da inviare tempestivamente i pazienti ai gastroenterologi.

Sull’altro fronte è essenziale che gli specialisti giungano alla diagnosi in modo corretto per impostare la terapia più appropriata, anche attraverso una cultura di condivisione tra diversi specialisti che, per differenti motivi, possono venire a contatto con i pazienti che ancora non sanno di essere affetti da EoE – come gli allergologi, gli pneumologi e gli otorinolaringoiatri: una rete integrata tra queste specialità e la medicina del territorio può garantire al paziente una presa in carico precoce, una gestione terapeutica adeguata e, in ultima analisi, una qualità di vita sovrapponibile a quella della popolazione generale.