Apnee ostruttive del sonno, un problema sanitario emergente

Domenico Maurizio Toraldo¹, Michele Mariano Arigliani², Luana Conte³, Antonio Sanna⁴, Michele De Benedetto⁵

1. Dipartimento di Riabilitazione, Riabilitazione Cardiorespiratoria, P.O. “Vito Fazzi”, ASL Lecce
2. Divisione ORL P.O. “Vito Fazzi”, ASL Lecce
3.  Laboratorio Diffuso di Ricerca interdisciplinare Applicata alla Medicina, Università del Salento e ASL Lecce P.O. ‘V. Fazzi’, Lecce
4. Azienda USL Toscana Centro, S.O.S. Pneumologia ed Endoscopia Bronchiale, Ospedale San Jacopo, Pistoia;
5. P.O.” Vito Fazzi”, ASL Lecce

L’apnea ostruttiva del sonno (OSA) è il disturbo respiratorio più comune nelle società occidentali: secondo un primo recente studio epidemiologico mondiale, sono stati stimati 936 milioni di pazienti, in età compresa tra i 30–69 anni con OSA di grado lieve moderata e 425 milioni di pazienti in età compresa tra 30 e 69 anni con OSA di tipo grave che hanno bisogno di trattamento con CPAP.

Recentemente, il Centro di Ricerche sulla Gestione dell’Assistenza Sanitaria e Sociale (CERGAS) dell’Università Bocconi di Milano ha stimato in Italia la prevalenza di OSA moderata-grave nel 27 per cento della popolazione generale, con una prevalenza complessiva di OSA lieve e medio-grave di oltre 24 milioni di persone nelle età comprese tra i 15 e i 74 anni (54 per cento popolazione adulta), mentre dal punto di vista pratico i medici italiani del SSN hanno diagnosticato solo 460.000 pazienti moderati-gravi (4 per cento della prevalenza stimata) e 230.000 pazienti sono stati trattati (2 per cento della prevalenza stimata), evidenziando un divario sostanziale tra la diagnosi e il trattamento. Spesso i pazienti OSA sono obesi e la correlazione stretta tra le due condizioni ci fa prevedere che la prevalenza dell’OSA aumenterà nel breve tempo con l’aumento dell’obesità. A livello individuale, l’OSA determina una diminuzione significativa della qualità della vita (HRQoL) e delle capacità funzionali intellettive e meccaniche/funzionali con riduzione dell’attività fisica, oltre a un marcato aumento di morte improvvisa e di rischio di malattie cardiovascolari e metaboliche.

Dati epidemiologici emergenti suggeriscono anche che la gravità dell’OSA associata alla gravità dell’ipossiemia cronica notturna (CIH) correla con un aumento del rischio di diabete mellito, sindrome metabolica (SM) e cancro. L’OSA costituisce anche un importante fattore di rischio per ipertensione arteriosa, fibrillazione atriale acuta e cronica (FAC), malattia coronarica cronica (CAD) e ictus cerebri. È intuitivo sulla base di quanto accennato che a livello sociale l’OSA comporti anche un calo della produttività economica. Questo articolo affronta l’OSA da una prospettiva epidemiologica nuova, secondo i più recenti studi di prevalenza, e affronta i problemi emergenti connessi alla diagnosi.

Si definisce Obstructive Sleep Apnea (OSA) un disturbo molto comune nella popolazione generale caratterizzato da russamento clamoroso e abituale notturno con ostruzione (apnea) ripetitiva delle vie aeree superiori (VAS) (1-2) a volte accompagnato da sonnolenza diurna. La gravità dell’OSA viene generalmente misurata dall’indice metrico notturno di Apnea-Hypopnea Index (AHI) che definisce il numero di pause respiratorie notturne (apnee) o pause parziali e/o incomplete (ipopnea) e/o di eventi ostruttivi misurati per ora di sonno.

La definizione diagnostica di OSA si ottiene da due modalità sia dalla registrazione polisonnografia (PSG) da cui si ricava l’indice AHI che deve essere ≥5 eventi/ora di sonno, che dal monitoraggio cardio-respiratorio notturno (MCRN). Nello studio epidemiologico americano più conosciuto, definito Wisconsin Sleep Cohort Study, di qualche anno fa, la prevalenza di OSA nella popolazione generale americana era stata stimata intorno al 24 per cento negli uomini e al 9 per cento nelle donne di età compresa tra 30 e 60 anni (3). Le stime di prevalenza attuali indicano un aumento in tutto il mondo e suggeriscono che l’OSA è una patologia presente sia nei Paesi in via di sviluppo come nelle società occidentali (4).

I nuovi dati provenienti da un primo studio epidemiologico mondiale pubblicato nell’agosto del 2019 su Lancet, realizzato in 16 Paesi e dall’analisi dei risultati di 17 nuovi studi epidemiologici di prevalenza, tutti effettuati con i nuovi criteri diagnostici strumentali dell’American Accademy Sleep Medicine (AASM) del 2012 (nuova definizione diagnostica di ipopnea e arousal) suggeriscono che la prevalenza della malattia a livello mondiale può essere stimata intorno a 936 milioni di pazienti con OSA di grado lieve-moderato, (quasi un miliardo!) in età compresa tra i 30–69 anni e 425 milioni di pazienti con OSA grave in età compresa tra 30 e 69 anni che hanno bisogno di trattamento notturno con CPAP (5).

Nonostante l’elevata prevalenza e l’importante carico di morbilità e mortalità, l’OSA rimane una patologia sottodiagnosticata e sottotrattata in tutto il mondo. In Italia (6) i primi dati epidemiologici pubblicati di recente (giugno 2019) indicano che le percentuali di diagnosi e di trattamenti eseguiti sono bassissime. Il CERGAS dell’Università Bocconi di Milano, attraverso una revisione della letteratura e consultando l’opinione di numerosi esperti, ha stimato in Italia una prevalenza della malattia in 12.329.614 pazienti con OSA moderata-grave (27 per cento della popolazione adulta italiana) di cui il 65 per cento maschi, e una prevalenza complessiva di oltre 24 milioni di persone di età compresa tra 15 e 74 anni con OSA lieve e medio-grave (54 per cento popolazione adulta). Sulla base del parere di esperti italiani e dei dati forniti dall’Associazione Italiana di pazienti apnoici, si è stimato che sono stati diagnosticati solo 460.000 pazienti moderati-gravi (4 per cento della prevalenza stimata) e 230.000 trattati con ventilazione (2 per cento della prevalenza stimata), suggerendo che in Italia è stata praticata una scarsa attività diagnostica e terapeutica.

OSA e obesità: una stretta relazione

L’obesità si presenta come una patologia epidemica con una rapida progressione nella società occidentale (6). L’obesità, definita come indice di massa corporea (IMC) >30 rappresenta il più importante fattore di rischio per l’insorgenza dell’OSA, in particolare l’obesità centrale, in cui si ha una distribuzione del grasso in sede prevalente toracica-addominale. Nello studio multicentrico Wisconsin Sleep Study, viene riportato che nei pazienti con OSA l’aumento di peso corporeo in un periodo di 4 anni è un importante fattore predittivo di progressione dell’OSA; lo studio ha dimostrato che nei pazienti OSA, un aumento del 10 per cento del peso corporeo ha comportato un aumento del 32 per cento dell’indice metrico AHI, con un relativo aumento di 6 volte del rischio di sviluppare una forma di OSA ancora più grave (7). Anche un altro studio epidemiologico multicentrico, Sleep Heart Health Study, condotto su americani nativi, di oltre 65 anni di età, ha dimostrato che un aumento di peso di 10 Kg per un periodo di osservazione di 5 anni, ha determinato un aumento di 2,5 volte la probabilità di incremento dell’AHI con un aumento del 5,2 per cento del rischio di sviluppare una malattia cardiovascolare correlata all’OSA (8).

L’OSA, inoltre, secondo un altro studio epidemiologico effettuato in ambito di chirurgia bariatrica, è presente nel 41 per cento dei pazienti con IMC >28 e nel 78 per cento dei pazienti obesi gravi con IMC >35 che devono essere sottoposti a intervento di chirurgia bariatrica (9-10). Nei pazienti obesi con OSA grave l’obesità è ritenuta responsabile della privazione di sonno e delle alterazioni dell’architettura del sonno, che determinano in comorbidità l’insonnia, che peggiora la qualità del sonno e della vita dei pazienti OSA obesi (11). Le alterazioni della dieta e dello stile alimentare in età pediatrica, possono determinare alterazioni della regolazione neuro-ormonale di leptina e grelina che possono favorire, con gli anni lo sviluppo dell’OSA. Una serie di studi clinici ha dimostrato nel paziente OSA obeso, la presenza di elevati livelli sierici del neuro-ormone leptina, funzionalmente alterato; la leptina è un inibitore della fame e interviene nella regolazione del peso corporeo insieme  alla grelina e condiziona i centri neurologici della respirazione durante il sonno; il trattamento con pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) determina un miglioramento dell’attività dei livelli di leptina sierica con miglioramento dell’obesità e dell’attività respiratoria durante il sonno (12,13,14).

Recentemente è apparso uno studio clinico, condotto in Svezia, controllato, di tipo longitudinale, su oltre 3.400 pazienti obesi gravi con OSA in cui si utilizzava il bendaggio gastrico regolabile, effettuato per via laparoscopica, con lo scopo di ridurre il peso corporeo nell’OSA grave. In questo studio, il calo dell’IMC ha determinato un netto miglioramento dei sintomi dell’OSA (qualità di vita e sonnolenza diurna) e una riduzione nell’uso dei farmaci per la terapia del diabete mellito 2 (DM) e della sindrome metabolica (SM) presenti in comorbidità. In un altro studio clinico di pazienti obesi gravi (IMC >35) con OSA grave (AHI >30/hs), la chirurgia bariatrica ha comportato una significativa perdita di peso e una diminuzione nella severità dell’OSA testimoniata da una riduzione dell’AHI da 80 a 17,7 ±10,0 ottenuta dopo circa 5 mesi dell’intervento chirurgico (16). Tuttavia, la maggior parte dei pazienti OSA sottoposti a chirurgia bariatrica, dopo l’intervento, a distanza di circa 6 mesi ha dimostrato a una PSG di controllo, un’OSA residua di entità cospicua (AHI >15) e occorre prestare particolare attenzione nel protocollo per la ripetizione della PSG nel follow-up dei pazienti operati e per il trattamento con CPAP se l’indice AHI dovesse essere >10 (17,18). La leptina quindi è un ormone coinvolto nella soppressione dell’appetito, viene rilasciata dagli adipociti, situati nel grasso addominale e viene prodotta in proporzione al contenuto di grasso addominale (19); agisce sui centri respiratori per stimolare la ventilazione in risposta all’ipercapnia periferica nell’OSA con lo scopo di ridurre l’incremento della PaCO2 aumentata e normalizzare la PaO2. Un aumento di leptina inefficace dal punto di vista fisiologico è stato associato a peggioramento dell’OSA e della sindrome metabolica (20,21).

Fattori genetici dell’OSA

L’OSA riconosce molteplici fattori predisponenti di tipo genetico-familiare. Data la complessità della sindrome, non si può riconoscere un singolo fattore genetico che possa determinarne la manifestazione, ma un insieme di fattori genetico-biologici. Il rischio di OSA è predisposto geneticamente nel 40 per cento dei casi (22,23).

La prevalenza dell’OSA nei parenti di primo grado dei pazienti con OSA varia dal 22 all’84 per cento (24). Fattori di rischio anatomici per OSA, come obesità e alterazioni strutturali dei tessuti molli delle prime vie aeree superiori come macroglossia e ipoplasia mandibolare, dimostrano familiarità. L’obesità e le alterazioni delle vie aeree superiori, spesso si manifestano fin dalla prima infanzia e studi su gemelli monovulari hanno dimostrato un’ereditabilità del 57-86 per cento già dalla prima giovinezza (25).

Un altro studio in una popolazione scozzese, ha identificato una forte componente genetico-familiare per OSA e ha suggerito che le malformazioni cranio-facciali ereditarie fossero più importanti dell’obesità in sé (26). Difatti la morfologia della parete laterale faringea, le proprietà della mucosa cranio-facciale e del grasso collo, hanno un livello significativo di ereditabilità e quindi di suscettibilità per OSA.

Aspetti economici e qualità di vita

L’OSA ha un impatto economico significativo sui sistemi sanitari pubblici occidentali e deve essere considerata e gestita come una condizione cronica e non, come invece avviene in Italia, come patologia acuta (il riconoscimento di patologia cronica comporta l’adozione di una legge del governo ad hoc). L’OSA è gravata da costi diretti che sono quelli sanitari necessari per la diagnosi e cura della malattia e delle comorbidità associate e per il ricorso a ricoveri ospedalieri, e da costi indiretti o sociali, altissimi, dovuti a riduzione della produttività lavorativa, a invalidità permanente per incidenti stradali o sul lavoro. Ad aggravare il quadro è l’impatto economico complessivo dell’OSA, che è molto elevato.

Negli USA, secondo un articolo dell’American Accademy Sleep Medicine (AASM) del 2016 (53), il costo annuo per un paziente OSA non diagnosticato viene stimato intorno ai 5.500 dollari (considerando i costi sanitari diretti e indiretti), mentre nei pazienti OSA diagnosticati scende a 2.100 dollari/anno (54). I pazienti con disturbi del sonno sono meno produttivi di quelli senza tali disturbi e hanno un livello più alto di assenteismo e diminuzione della produttività sul lavoro a causa di affaticamento, fatica cronica ed eccessiva sonnolenza diurna (27). Infortuni sul lavoro sono anche più comuni in pazienti con OSA (28). Diversi studi hanno dimostrato che la qualità di vita misurata con i questionari QOLi è sfavorevole nei pazienti con OSA rispetto a quelli non OSA e che migliora dopo varie terapie mediche, ventilatorie, odontoiatriche e chirurgiche (28-30). Il compagno di letto di un paziente OSA non trattato può anche soffrire di insonnia a causa del russamento clamoroso notturno. La QOLi del partner di letto del paziente OSA russatore non trattato, migliora significativamente quando l’OSA è trattata con successo (31-32).

OSA e malattia cardiovascolare

Le prove scientifiche più solide a sostegno di un ruolo indipendente per l’OSA nella promozione dell’aterosclerosi precoce e nello sviluppo degli esiti cardiovascolari avversi (ictus cerebri, infarto del miocardio e aneurisma vascolare complicato), si trovano negli studi clinici che affrontano il rapporto tra OSA e ipertensione arteriosa (1). Esistono studi clinici controllati che hanno dimostrato l’esistenza di una correlazione tra severità dell’OSA e probabilità di sviluppare ipertensione arteriosa con le sue complicanze (33,34).

I recenti dati europei dimostrano che su 11.900 pazienti partecipanti allo studio europeo denominato Studio di Apnea Cohort (ESADA), l’ipossiemia cronica intermittente notturna con le profonde desaturazioni, è un fattore predittivo di aterosclerosi vascolare precoce e che esso stesso può essere un fattore chiave per lo sviluppo di ipertensione arteriosa e danno endoteliale vascolare precoce (aneurisma vascolare) (35). I risultati di un altro studio clinico hanno dimostrato una propensione aumentata nei pazienti OSA per lo sviluppo di ipertensione arteriosa e di complicanze cardiovascolari (36). In un altro studio epidemiologico, effettuato su 709 soggetti, la presenza di OSA grave conferiva un rischio molto alto di diagnosticare ipertensione arteriosa, indipendentemente da altri fattori come dieta, obesità e storia di fumo. Anche altri dati clinici recenti di uno studio spagnolo hanno confermato questa stessa relazione (37, 38).

Per quanto riguarda la cardiopatia ischemica cronica con CAD, dati recenti suggeriscono che la CAD è molto diffusa nei pazienti con OSA e costituisce circa il 30 per cento dei pazienti con CAD, e viceversa che i pazienti con CAD sono più propensi a sviluppare una patologia ostruttiva durante il sonno di tipo OSA (39). In un altro studio epidemiologico denominato Health Study effettuato su oltre 6.000 pazienti, la gravità della CAD (misurata come diametro della placca aterosclerotica) era correlata alla severità dell’indice metrico AHI (40). Inoltre, i pazienti con OSA sono ad alto rischio di sviluppare fibrillazione atriale parossistica (FAP); in un altro studio che coinvolgeva 566 pazienti affetti da cardiopatia ischemica cronica, fu riscontrato OSA grave e questo era associato a una probabilità quadrupla di sviluppare FAP (41).

Nei pazienti OSA l’aumento del diametro e delle dimensioni della camera atriale cardiaca sinistra, determina un’aumentata presenza di fattori di rischio per la comparsa di FAP e di fallimento successivo della cardioversione farmacologica conseguente (42). Inoltre, la recidiva di FAP diventa meno probabile se si riduce notevolmente con l’inizio del trattamento con CPAP (43). Anche la patologia ostruttiva del sonno è un fattore predittivo indipendente di aritmia ventricolare, in particolare nei soggetti con insufficienza cardiaca cronica (44).

L’OSA è molto più comune in pazienti che hanno avuto un recente ictus o un attacco ischemico transitorio come TIA, nel 32-63 per cento dei pazienti rispetto alla popolazione generale, ed è associata ad aumento di mortalità e con risultati funzionali peggiori nel tempo (45,46). Inoltre, la prevalenza della malattia cerebrovascolare sembra aumentare con l’aumentare della gravità dell’OSA. Alcuni studi prospettici suggeriscono che la presenza e la gravità dell’OSA siano un fattore predittivo di ictus cerebrale (47,48,49).

OSA e cancro

Il meccanismo fisiopatologico fondamentale che caratterizza l’OSA è rappresentato dall’ipossia intermittente cronica notturna (CHI) che genera una cascata infiammatoria cronica che determina un danno epiteliale vascolare diffuso di tipo pro-aterogeno (50); lo stesso meccanismo infiammatorio cronico potrebbe promuovere lo sviluppo di cancro attraverso la liberazione di fattori angiogenetici.

In un modello murino di OSA è stata dimostrata la possibilità di sviluppare tumori maligni verso le cellule del sangue o della cute (melanoma maligno) mediante innesco di meccanismi di infiammazione sistemica, stress ossidativo e disregolazione immunitaria (51), fattori questi che sono stati associati all’oncogenesi. I dati di questi modelli animali suggeriscono che l’esposizione a CIH nell’uomo può determinare l’origine della neoformazione cellulare maligna e aumentare la progressione e la diffusione metastatica a distanza (52,53).

Sono stati proposti, quindi, numerosi studi clinici longitudinali nell’uomo che hanno valutato l’associazione tra OSA e cancro. In un’analisi di 1.522 pazienti partecipanti allo Wisconsin Sleep Cohort Study, i soggetti affetti da OSA grave erano esposti a un rischio quasi di cinque volte superiore di sviluppare il cancro (54). Allo stesso modo, in un altro studio clinico spagnolo di quasi 5.000 pazienti OSA, la gravità della malattia espressa dall’intensità dell’ipossiemia notturna, ha predetto lo sviluppo di neoplasie maligne in diversi distretti corporei (55). Uno studio di coorte retrospettivo canadese, ha dimostrato che esiste una relazione stretta tra OSA e cancro e tra l’altro all’interno di questa popolazione è stata dimostrata un’associazione indipendente tra cancro legato al fumo e gravità dell’ipossiemia cronica notturna (56). A oggi, non sono stati pubblicati dati circa l’effetto della terapia CPAP sul cancro, e sono in corso di realizzazione studi clinici potenzialmente innovativi in quest’area.

Considerazioni sulla diagnosi

La sindrome OSA definita clinicamente in combinazione con eccessiva sonnolenza diurna (ESD) e obesità è stimata in aumento nei prossimi anni sia nelle donne che negli uomini a causa proprio dell’aumento dell’obesità (57). L’OSA, malattia cronica, se non trattata è associata a un aumento della mortalità generale e a una serie di conseguenze socio-sanitarie gravi quali la riduzione della qualità di vita, la diminuzione della produttività sul posto di lavoro e l’aumento degli incidenti stradali e sul lavoro (58,59).

L’indagine diagnostica gold standard è rappresentata dalla polisonnografia (PSG) completa, stanziale, con elettrodi neurologici e video-sorvegliata che viene eseguita in un laboratorio del sonno (LS) ed è il metodo preferito per diagnosticare l’OSA in modo corretto e completo (60). Il trattamento, non farmacologico, è l’applicazione del dispositivo CPAP (pressione positiva continua nelle vie aeree superiori) che viene effettuata in LS con costi sanitari elevati (titolazione manuale notturna supportata da un tecnico di neurofisiologia). A causa degli alti costi e dei lunghi tempi di attesa per eseguire l’esame, sono state sviluppate nuove metodiche semplificate, ma ugualmente idonee e importanti, per una diagnosi domiciliare (Home Sleep Testing, HST). Sono strumenti a basso costo, apparecchi portatili e non stanziali, definiti poligrafi (monitoraggio cardiorespiratorio notturno, MCRN) che oltre a effettuare la diagnosi offrono anche la possibilità di effettuare il trattamento domiciliare mediante l’auto-titolazione della pressione positiva delle vie aeree (APAP). Un certo numero di studi ha confrontato la polisonnografia completa effettuata in LS con l’HST, confermando la non inferiorità diagnostica di quest’ultima, e ha anche validato il trattamento domiciliare con dispositivo CPAP. La non inferiorità diagnostica e terapeutica della HST vs LS è stata confermata anche da altri studi (60).

Per diagnosticare il grado di severità dell’OSA mediante la registrazione poligrafica/polisonnografia viene utilizzato l’indice metrico espresso come AHI/hs. Si distingue una forma lieve (5-15 eventi/ora), moderata (15-30 eventi/ora), severa (>30 eventi/ora) e molto severa (>60 eventi/ora). Un valore soglia di 5 viene considerato indice di normalità nei pazienti adulti.

Nel caso di AHI <5 il paziente può essere considerato negativo per la diagnosi di OSA, a meno che non sia presente il sintomo sonnolenza diurna; in tal caso il paziente va sottoposto a polisonnografia notturna in LS (casi dubbi). L’esame è considerato positivo per la diagnosi di OSA se AHI ≥5 (2,16,17).

In conclusione, l’OSA (61,62) determina una compromissione della qualità di vita, un aumento del rischio di complicanze cardiovascolari e metaboliche e prestazioni lavorative scadenti come anche la possibilità di provocare incidenti stradali e sul lavoro.

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