A dicembre dell’anno scorso l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha pubblicato le linee guida sul trattamento dell’obesità negli adulti con farmaci che agiscono sul GLP-1 glucagon-like peptide 1. Il documento WHO guideline on the use of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) therapies for the treatment of obesity in adults ha l’obiettivo di fornire raccomandazioni basate sulle evidenze per l’impiego degli agonisti del recettore GLP-1 e degli agonisti duali GIP/GLP-1, classi di farmaci caratterizzate dallo stesso meccanismo d’azione.
L’obesità interessa nel mondo oltre un miliardo di persone (stime OMS 2022), e contribuisce ogni anno a milioni di decessi prevenibili legati a malattie correlate. Nonostante la prevalenza in aumento e il crescente carico economico, la maggior parte dei sistemi sanitari non è ancora strutturata per trattare l’obesità come una malattia cronica, e continua a considerarla un fattore di rischio comportamentale modificabile, con ritardi diagnostici, trattamenti inadeguati e perdite di opportunità per una presa in carico completa.
Su questi temi Medico e Paziente ha intervistato il professor Luca Busetto, Centro per lo studio e la cura integrata dell’obesità, Azienda Ospedale-Università di Padova e vicepresidente dell’Associazione europea per lo studio dell’Obesità (EASO).
Professor Busetto, l’OMS ha riconosciuto l’obesità come ‘malattia cronica, progressiva e recidivante, determinata da una complessa interazione di fattori biologici, sociali, commerciali e ambientali, con conseguenze sanitarie, economiche e sociali rilevanti’. Qual è la situazione attuale rispetto alla cura e alla gestione della malattia in Italia?
In uno scenario che vede l’obesità definitivamente riconosciuta come malattia cronica, l’Italia si distingue per l’approvazione di una legge specifica sulla malattia che, oltre a sancirne – per i suoi effetti sulla salute generale della popolazione – la natura di patologia di interesse sociale, prevede l’inserimento delle prestazioni per la diagnosi e il trattamento dell’obesità nei LEA, Livelli Essenziali di Assistenza. Altrettanto importante è l’inserimento della malattia nell’ultima versione del Piano Nazionale della Cronicità, recentemente approvata in Conferenza Stato-Regione, che delinea le principali linee di organizzazione dell’assistenza.
Considero tutte queste novità in maniera molto positiva, ma non un punto di arrivo; una legge è un’affermazione di principio ma non ha effetto immediato, soprattutto per quanto riguarda i livelli di prestazione, l’organizzazione di diagnosi e trattamento nell’ambito del SSN e anche la rimborsabilità dei trattamenti, per cui il prossimo passo è quello di ‘portarla a terra’”.
Qual è il suo commento sulle recenti Linee Guida pubblicate dall’OMS per l’impiego dei GLP-1 agonisti?
I farmaci per il trattamento dell’obesità di nuova generazione sono ormai parte integrante della pratica clinica di tutti gli specialisti che se ne occupano; disponiamo di un importante corpo di evidenze a favore, e tutte le linee guida delle principali organizzazioni scientifiche, mondiali e nazionali, comprese quelle ufficiali Italiane pubblicate dall’ISS, prevedono l’utilizzo dei GLP-1. Il fatto che l’Organizzazione Mondiale della Sanità abbia ritenuto necessario emettere un proprio documento sul tema, conferma che questi farmaci sono parte della terapia cronica dell’obesità, ed è un ulteriore stimolo a considerare questo tipo di terapia.”
Secondo le indicazioni OMS l’approccio farmacologico al trattamento delle persone con obesità dovrebbe seguire la messa in atto di adeguati interventi volti a modificare lo stile di vita, con un focus su dieta e attività fisica, che dovrebbe rappresentare il punto di partenza. Come vede questi aspetti?
Non c’è dubbio che l’intervento nutrizionale e l’attività fisica rappresentino la base del trattamento dell’obesità e vadano sempre proposti. Tuttavia, nella pratica clinica ci troviamo spesso davanti a pazienti con complicanze importanti e numerosi tentativi falliti alle spalle. In queste situazioni insistere esclusivamente sugli stessi approcci potrebbe non essere la scelta migliore. A mio avviso sarebbe preferibile valutare fin da subito la possibilità di adottare un trattamento più intensivo, incluso quello farmacologico, per agire sulle complicanze ed evitare che la situazione peggiori ulteriormente.”
Liraglutide, semaglutide e tirzepatide possono essere utilizzati come trattamento a lungo termine dell’obesità. Quali sono le evidenze più significative oggi disponibili su questo approccio?
Come ogni malattia cronica, l’obesità richiede un trattamento a lungo termine che non ‘guarisce’ la malattia. Inoltre, alla sospensione del farmaco, è frequente osservare un recupero del peso; ciononostante, una significativa perdita di peso può facilitare cambiamenti duraturi nello stile di vita, come una maggiore attività fisica, e questo potrebbe permettere, in alcuni casi, di ridurre o sospendere la terapia farmacologica. Per quanto riguarda la durata della somministrazione dei GLP-1, i dati disponibili si riferiscono a follow-up della durata massima di quattro anni, e mostrano che l’efficacia dei farmaci si mantiene nel tempo. Resta da chiarire se, nella fase di mantenimento, siano necessarie le stesse dosi iniziali; questo tema è oggetto di studi attualmente in corso».
Sempre partendo dalle evidenze della ricerca e della pratica clinica: cosa si può dire, a oggi, degli effetti collaterali dei GLP1?
Gli effetti collaterali dei GLP-1 sono quelli che conosciamo bene da tempo; i più frequenti sono quelli gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, stipsi, reflusso; nella maggior parte dei casi sono gestibili e raramente portano alla sospensione del trattamento. Molto dipende da come si usa il farmaco, pertanto la titolazione è fondamentale. Effetti collaterali molto più rari, che si verificano nel 2-3‰ dei pazienti, riguardano un modesto aumento dei casi di pancreatiti litiasiche, già segnalati per i pazienti in trattamento per il diabete, e solitamente non gravi. Inoltre, nel paziente con diabete già affetto da retinopatia o maculopatia, sono stati segnalati peggioramenti iniziali indotti dalla terapia, probabilmente dovuti all’abbassamento della glicemia che può comportare un lieve peggioramento dei problemi oculari del diabetico; effetti che non riguardano il paziente con obesità senza diabete.”
Mi preme sottolineare che si tratta di farmaci da utilizzare secondo precise indicazioni e con un appropriato piano di trattamento e follow-up portato avanti da un medico esperto; monitorare questi aspetti, parlare con il paziente, seguirlo anche dal punto di vista nutrizionale fa parte della terapia. Gli effetti collaterali sarebbero invece da evidenziare ai pazienti, non affetti da obesità, che richiedono il farmaco per un uso estetico e non terapeutico, per un desiderio di magrezza; si tratta di un uso al di fuori delle indicazioni ufficiali, per il quale questi farmaci non dovrebbero essere prescritti.”
L’OMS sottolinea come l’introduzione di nuove terapie potrebbe ampliare le disuguaglianze già esistenti in termini di accesso, sostenibilità economica e qualità dell’assistenza. Come vede questi aspetti, quale sarà l’evoluzione dell’accesso ai trattamenti?
Le terapie a base di GLP-1 sono ancora molto costose. In Italia, e non solo, questi farmaci non sono rimborsati o lo sono solo in modo molto limitato; questo pone un problema di equità che contrasta con i principi fondativi del nostro sistema sanitario. Alcuni paesi europei stanno iniziando a introdurre una rimborsabilità parziale, spesso legata alla gravità della malattia.”
La sfida è trovare criteri ragionevoli, basati sulle evidenze, per identificare i pazienti in grado di trarre il massimo beneficio dalle terapie e le categorie a maggior rischio a cui dare priorità, dal momento che non è attualmente sostenibile immaginare la rimborsabilità per tutti i pazienti. Gli studi hanno dimostrano effetti clinicamente rilevanti sulle complicanze dell’obesità: nei pazienti con obesità senza diabete e con precedenti eventi cardiovascolari, questi farmaci consentono la riduzione del rischio di nuovi eventi cardiovascolari anche del 20-30%. Evidenze solide anche nello scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata, con miglioramento dei sintomi e la riduzione dei ricoveri associata al calo ponderale. E dati importanti emergono anche nel miglioramento delle apnee notturne, che interessano anche molti pazienti giovani, in età lavorativa. Immagino che, come già accaduto per altre classi di farmaci quali per esempio le statine, la situazione possa evolvere nel corso dei prossimi anni; si tratta di un processo fisiologico.”
Gli agonisti del recettore del GLP-1 possono essere prescritti anche dai medici di medicina generale. Quale messaggio si sente di dare ai medici del territorio?
I GLP-1 non sono farmaci con una complessità tale da poter essere utilizzati solo dallo specialista, e inoltre il medico di medicina generale li conosce perché, spesso, già li utilizza per il trattamento del diabete. Il mio messaggio alla medicina del territorio è quindi quello di avvicinarsi a questi farmaci anche per i pazienti con obesità, a partire dai casi meno complessi e aderendo alle indicazioni; solo i pazienti con un’obesità grave dovrebbero essere inviati a un centro specialistico, per un approccio multidisciplinare.
Esorto i medici di medicina generale, che hanno il vantaggio di poter vedere i spesso pazienti, a utilizzare queste terapie, nell’ambito delle indicazioni approvate. Un’occasione di poter offrire alle persone che vivono con obesità, per la prima volta, una risposta importante in grado di migliorare notevolmente la loro vita.”
