MicroRNA, una scoperta da Nobel che apre nuove strade alla ricerca
Il Premio Nobel per la Medicina 2024 è andato a Victor Ambros, microbiologo, professore di Scienze Naturali alla University of Massachusetts Medical School e al suo collega Gary Ruvkun, professore di Genetica presso la Harvard Medical School per la scoperta dei microRNA, piccole molecole di RNA non codificanti che hanno un importante ruolo nell’espressione genica.
La scoperta risale al 1993 quando, lavorando su un organismo usato come modello, Caenorhabditis elegans, i due scienziati hanno individuato all’interno delle cellule di questo verme la presenza di queste piccole molecole.
Abbiamo chiesto di chiarire il significato di queste scoperte e le ricadute sulla medicina a Marilena Iorio, biotecnologa e ricercatrice presso Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano che ha pubblicato un importante lavoro sul microRNA nel tumore al seno.
“Quando ho saputo dell’assegnazione del Premio Nobel per la Medicina ad Ambros e a Ruvkun – racconta Marilena Iorio – è stata un’emozione. Ricordo che intorno al 2007 ho avuto l’opportunità di conoscere Victor Ambros in un meeting proprio sui microRNA. L’occasione è stata molto di ispirazione. La mia attività di ricerca sui microRNA è iniziata circa dieci anni dopo la loro iniziale scoperta quando è stato osservato che queste molecole esistevano anche nell’organismo umano e che avevano un ruolo funzionale nella fisiologia e nella patologia umana. Sono stata infatti negli Stati Uniti nel laboratorio del professor Carlo Maria Croce, il primo che, già nel 2002, è riuscito a definire, prima nelle malattie ematologiche e poi nei tumori solidi, il ruolo dei microRNA. Io mi sono occupata di microRNA nel tumore al seno dove ho descritto il primo profilo di espressione, una sorta di ritratto, che rappresenta l’espressione di queste molecole nel tumore al seno. È stata una svolta epocale perché il dogma era che dal DNA si producesse l’RNA messaggero e l’RNA messaggero codificasse una proteina. La vera scoperta è stata che la stragrande maggioranza del genoma fosse non codificante ed è stata una rivoluzione, perché questi microRNA sono piccole molecole non codificanti, che però regolano l’espressione genica. I microRNA sono inoltre più complicati poiché non hanno un effetto ‘on – off’ come un interruttore, ma modulano l’intensità di espressione di tanti geni”.
Come intervengono quindi i microRNA nell’ambito oncologico?
“La prima evidenza è stata che i microRNA erano deregolati, cioè espressi in maniera aberrante nei tessuti tumorali, rispetto alla controparte sana. Ci sono dei microRNA che, come i geni, hanno azioni oncogeniche e altri agiscono come oncosoppressori, cioè alcuni promuovono la proliferazione incontrollata, l’invasione, l’angiogenesi e la metastatizzazione; altri sono in grado di inibirla. Si è visto che hanno capacità di controllare tantissime funzioni, non solo nella cellula tumorale, ma anche nel microambiente dove riescono a regolare il sistema immune ed hanno funzioni cruciali sia nei processi fisiologici normali, sia nella patologia”.
A che punto è la ricerca oncologica sui microRNA?
“Questi vent’anni di ricerca in ambito oncologico hanno portato a tanti successi, ma anche ad alcune frustrazioni. Io ancora credo in due applicazioni molto importanti dei microRNA: una sicuramente è più vicina alla concretizzazione all’altra, secondo me ci si arriverà con il tempo. La prima applicazione è l’utilizzo dei microRNA come biomarcatori, sfruttando l’espressione alterata o nel tessuto o nel sangue a scopi diagnostici o per predire la risposta alla terapia. La cosiddetta ‘biopsia liquida’ e quindi la valutazione di marcatori presenti in fluidi corporei, in particolare nel sangue, è una tecnica meno invasiva della biopsia tissutale e i microRNA sono degli ottimi candidati: essendo più piccoli sono meno soggetti a degradazione rispetto agli RNA messaggeri, sebbene questi, in alcuni casi, siano già in clinica, come per esempio, la valutazione di quattro mRNA nell’urina che aiuta nella diagnosi del tumore alla vescica.
Un progetto a cui stiamo lavorando riguarda la diagnosi del tumore alla mammella: ricercando i microRNA alterati nel sangue ci permette di definire se un nodulo sospetto è meritevole di biopsia, in modo da rendere l’approccio diagnostico efficace, precoce e quindi effettivo. anche la comunità scientifica è molto convinta della possibile applicazione dei microRNA come biomarcatori. L’ambito un pochino più delicato, in cui però sto lavorando tutt’ora, è quello di utilizzarli o come strumenti o come bersagli di terapia”.
Le innovazioni tecnologiche come l’intelligenza artificiale possono far progredire queste ricerche?
“Le tecniche di visualizzazione e identificazione dell’espressione genica dei microRNA nel corso degli anni si sono molto evolute, si è passati da tecniche ‘Northern Blot’, fino ad arrivare alle attuali Next Generation Sequencing NGS che permettono di valutare l’espressione di molecole note, bensì di sequenziarle tutte, scoprendone anche di nuove. Nuove tecnologie sono anche il sequenziamento ‘single cells’ che permette di valutare l’espressione delle molecole nei singoli componenti cellulari che formano il tumore, e la trascrittomica spaziale che permette di studiare l’espressione delle molecole in determinate aree del tessuto.
Queste innovazioni tecnologiche portano a moltissime informazioni che devono essere interpretate ed integrate anche con l’inventiva e la creatività del ricercatore, che non deve mai mancare. Ma, senz’altro l’intelligenza artificiale, così tanto premiata nei Premi Nobel di quest’anno alla Fisica per gli algoritmi e alla Chimica per l’applicazione nel predire la struttura tridimensionale di proteine, permetterà di integrare tutte queste informazioni, non solo molecolari, ma anche con dati di radiomica (da immagini come le PET e TAC) e digital patholgy. Forniranno degli strumenti sicuramente più potenti per aiutare la diagnosi e la predizione di risposta alle terapie”.
Nell’ambito della ricerca scientifica a questi livelli, possono aver un ruolo anche i Medici di Medicina Generale?
“È fondamentale che i Medici di Medicina Generale siano costantemente aggiornati sugli screening disponibili, inclusi quelli in fase sperimentale come nel caso del tumore al polmone, dove nel mio Istituto hanno identificato proprio una signature di microRNA presente nel sangue di soggetti forti fumatori, in grado di predire, in combinazione con la TAC spirale, la presenza di neoplasia. Questo permette loro di informare adeguatamente i pazienti e proporre le opzioni di prevenzione più appropriate. È quindi importante essere a conoscenza dell’esistenza di queste molecole e delle diverse opportunità disponibili, compresa la possibilità di accedere a sperimentazioni cliniche nell’ambito della diagnosi precoce”.
Riferimenti bibliografici
Calin GA et al. Frequent deletions and down-regulation of micro- RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia PNAS 2002
Calin GA et al. Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers PNAS 2004
Cimmino A et al. miR-15 and miR-16 induce apoptosis by targeting BCL2 PNAS 2005
Calin GA et al. A MicroRNA signature associated with prognosis and progression in chronic lymphocytic leukemia PNAS 2005
