Sindrome fibromialgica, il ruolo dell’insufficienza mitocondriale nel meccanismo patogenetico

Chiara Macchi¹, Andrea Giachi², Isabella Fichtner¹, Piercarlo Sarzi Puttini^3,4, Alberto Corsini¹, Massimiliano Ruscica^1,5, Roberta Gualtierotti^2,6

1. Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari “Rodolfo Paoletti”, Università degli Studi di Milano
2. Dipartimento di Fisiopatologia medico-chirurgica e dei Trapianti, Università degli Studi di Milano, Milano
3. Dipartimento di Reumatologia, IRCCS Galeazzi-S.Ambrogio Hospital, Milano
4. Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche, Università degli Studi di Milano
5. Dipartimento Area cardio-toraco-vascolare Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Dipartimento, Milano
6. S.C. Medicina – Emostasi e Trombosi, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano

La sindrome fibromialgica è una patologia muscoloscheletrica frequente che interessa il 2% della popolazione generale, si manifesta a tutte le età e colpisce prevalentemente la popolazione di sesso femminile. Questa sindrome si manifesta con dolore cronico diffuso, spesso associato a stanchezza persistente, affaticabilità, disturbi del sonno e dell’umore, che, nel complesso, hanno un impatto significativo sulla qualità della vita dei pazienti. Inizialmente percepita principalmente come un disturbo reumatico, ora è riconosciuta come un disturbo che coinvolge la percezione del dolore e la sensibilizzazione del sistema nervoso centrale.

Nonostante la sua alta prevalenza e il significativo impatto sulla qualità della vita, questa sindrome è poco conosciuta e rimane una malattia sottodiagnosticata per via della sintomatologia aspecifica che ne rende difficile la diagnosi clinica. Inoltre, i meccanismi alla base dello sviluppo della sindrome fibromialgica non sono stati ancora del tutto chiariti e questo comporta l’assenza di specifici biomarcatori per la diagnosi e il follow-up.

Ipotesi patogenetiche

Vi sono, comunque, diverse ipotesi che spiegano l’insorgenza e lo sviluppo di questa malattia, come difetti a livello del sistema nervoso centrale o del sistema immunitario, in associazione a fattori genetici o ambientali.

Secondo recenti studi, alla base della patogenesi della sindrome fibromialgica, potrebbe esservi una disfunzione a livello mitocondriale. I mitocondri sono organelli di primaria importanza per il nostro organismo in quanto principali produttori di adenosina trifosfato (ATP), fondamentale risorsa energetica. La disfunzione mitocondriale è, in generale, associata a una riduzione della produzione di ATP e aumento dello stress ossidativo, cambiamenti che possono portare ad alterazioni del metabolismo cellulare, attivazione delle vie infiammatorie e morte cellulare.

Esistono dati di letteratura che mostrano che gli individui con sindrome fibromialgica hanno una ridotta produzione di ATP nelle cellule muscolari, contribuendo all’affaticabilità riportata dai pazienti (Gerdle et al 2013). Inoltre, è stato riportato che la funzione mitocondriale delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) è correlata con la funzione mitocondriale del cuore e dei muscoli scheletrici e con lo stato di allenamento (Tyrrell et al 2016, Busquets-Cortés et al 2017).

Lo studio sulla valutazione della funzione mitocondriale

Sulla base di questo scenario, lo scopo del nostro progetto è stato quello di valutare se in pazienti con sindrome fibromialgica primaria vi fosse una disfunzione mitocondriale e se questa correlasse con la gravità del quadro clinico (Macchi et al 2024).

Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico Area 2 di Milano (studio METAFIBRO, PI Prof.ssa Roberta Gualtierotti, approvazione n°310_2023). Sono stati arruolati, dopo aver spiegato le procedure e aver firmato il consenso informato, 50 pazienti affetti da sindrome fibromialgica primaria (98% donne, età mediana: 54,5 anni) seguiti presso l’Ambulatorio per la diagnosi e cura della sindrome fibromialgica del reparto di Medicina – Emostasi e Trombosi di Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore (Milano) e 10 donne non affette come gruppo di controllo (età mediana: 54 anni).

PUBBLICITÀ

Per ridurre al minimo l’invasività delle procedure dello studio, abbiamo scelto di valutare la funzione mitocondriale delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), ossia cellule bianche come monociti e linfociti, dei soggetti arruolati. Dalle analisi effettuate è emerso come la capacità respiratoria di riserva mitocondriale, ovverosia la capacità di una cellula di rispondere a un aumento di richiesta energetica, sia ridotta del 24% nei pazienti affetti da sindrome fibromialgica rispetto al gruppo controllo. In maniera del tutto analoga, anche l’indice di salute bioenergetica (bioenergetic health index, BHI), una misura globale di funzionalità mitocondriale, è risultato significativamente diminuito. Questi dati suggeriscono che la sindrome fibromialgica sia caratterizzata da una ridotta capacità delle cellule di rispondere ad una aumentata richiesta energetica.

Successivamente, per valutare se la disfunzione mitocondriale correlasse con la gravità del quadro clinico della malattia, la coorte è stata suddivisa in due gruppi, sulla base del punteggio dello score di gravità di malattia (fibromyalgia severity score, FSS): i soggetti con un punteggio di gravità della fibromialgia FSS ≥20, cioè con un fenotipo clinico più grave sono stati confrontati con il gruppo di pazienti con uno score di gravità di malattia FSS <20, ovverosia con una sintomatologia meno grave.

In questo modo, nel gruppo di pazienti con uno score di gravità di malattia FSS ≥20 rispetto ai pazienti con FSS <20, la capacità respiratoria di riserva mitocondriale è risultata ridotta del 23%, mentre l’indice di salute bioenergetica era ridotto del 19%. È inoltre emersa una correlazione negativa tra l’indice di salute bioenergetica e lo score di gravità di malattia e in particolare con la componente dello score relativa al dolore muscoloscheletrico diffuso (widespread pain index, WPI).

Sulla base di questi dati abbiamo concluso quindi che a una maggiore gravità dei sintomi clinici corrisponda sia una minor capacità respiratoria di riserva mitocondriale sia un indice di salute bioenergetica più basso. Inoltre, la correlazione negativa identificata tra indice di salute bioenergetica e indice di dolore diffuso suggerisce che la ridotta funzionalità mitocondriale sia soprattutto espressione dei sintomi a livello muscoloscheletrico piuttosto che del coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Sulla base dei dati raccolti in questo studio si può quindi concludere che i pazienti affetti da sindrome fibromialgica mostrano una funzionalità mitocondriale compromessa, tanto più evidente quanto più è grave la sintomatologia riportata, in particolare il dolore muscoloscheletrico, e che gli indici di funzionalità mitocondriale e salute bioenergetica, come capacità respiratoria e BHI potrebbero rappresentare dei biomarcatori di gravità dei sintomi della sindrome fibromialgica fungendo da supporto ai clinici nella diagnosi e valutazione della malattia.

Questi dati nel complesso contribuiscono a dimostrare l’importanza del coinvolgimento mitocondriale nella sindrome fibromialgica, anche se rimane ancora da chiarire se il danno a livello mitocondriale sia una causa o una conseguenza della malattia. Infine, ulteriori studi sono necessari per valutare se i mitocondri possano essere considerati anche come un possibile futuro bersaglio terapeutico della malattia.

*L’articolo è pubblicato su “Fibromialgia La Rivista Italiana”, magazine dell’Associazione Italiana Sindrome Fibromialgica ODV

Bibliografia

1. Busquets-Cortés C, Capó X, Martorell M, Tur JA, Sureda A, Pons A. Training and acute exercise modulates mitochondrial dynamics in football players' blood mononuclear cells. Eur J Appl Physiol. 2017;117(10):1977-87.

2. Gerdle B, Forsgren MF, Bengtsson A, Leinhard OD, Sören B, Karlsson A, et al. Decreased muscle concentrations of ATP and PCR in the quadriceps muscle of fibromyalgia patients--a 31P-MRS study. Eur J Pain. 2013;17(8):1205-15.

3. Macchi C, Giachi A, Fichtner I, Pedretti S, Sarzi Puttini P, Mitro N, Corsini A, Ruscica M, Gualtierotti R, Mitochondrial metabolism in patients affected with fibromyalgia syndrome is impaired and correlates with disease severity. 2024, submitted.

4. Tyrrell DJ, Bharadwaj MS, Jorgensen MJ, Register TC, Molina AJ. Blood cell respirometry is associated with skeletal and cardiac muscle bioenergetics: Implications for a minimally invasive biomarker of mitochondrial health. Redox Biol. 2016;10:65-77.