Algodistrofia, linee guida pratiche per la diagnosi e il trattamento

a cura di: Antonella Laria1, Roberta Gualtierotti2
1 Reumatologia, Ospedale di Magenta, ASST Ovest Milanese
2. S.C. Medicina -Emostasi e Trombosi, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano; Dipartimento di Fisiopatologia Medico-chirurgica e dei Trapianti, Università degli Studi di Milano, Milano

Definizione, criteri clinici diagnostici, presentazione clinica

La Sindrome Dolorosa Regionale Complessa (CRPS), in passato nota con vari nomi tra cui distrofia simpatica riflessa, algodistrofia e causalgia, è una condizione caratterizzata da dolore regionale persistente, spontaneo o evocato, sproporzionato rispetto all’entità o alla durata della lesione iniziale.

Il dolore non segue un territorio nervoso specifico e si associa ad alterazioni sensoriali, autonomiche, motorie, cutanee e ossee, limitate agli arti. La sindrome ha un’evoluzione variabile nel tempo. È utile distinguere l’allodinia, ovverosia il dolore provocato da stimoli normalmente innocui, dall’iperalgesia, cioè la risposta dolorosa eccessiva a stimoli dolorosi.

La CRPS può essere suddivisa in due tipi in base all’assenza (tipo 1, molto più comune) o alla presenza (tipo 2) di una lesione a un nervo principale. Il sottotipo di CRPS non ha conseguenze sull’approccio generale alla gestione, ma la causa del danno nervoso nella CRPS 2 deve essere sempre chiarita, con urgenza nei casi acuti (1). In realtà, considerato che i segni e i sintomi diagnostici di questi sottotipi sono identici, l’utilità clinica di questa distinzione è incerta (2).

La diagnosi di CRPS si basa su criteri clinici diagnostici; quelli attualmente usati sono i Criteri dell’Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP), noti come criteri di Budapest, in uso dal 2007 (TABELLA 1) (3).

Tabella 1. Criteri diagnostici clinici per la CRPS rivisti, adottati dall’Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore (IASP) nel 2012

I pazienti con CRPS possono presentarsi con segni e sintomi diversi. Ad esempio, gli arti possono essere caldi o freddi, tumefatti o asciutti, rossi o bluastri, con pelle lucida, desquamata o umida; le ossa possono presentare o meno osteoporosi localizzata all’imaging. Alcuni pazienti sono intolleranti anche a un leggero movimento d’aria sulla pelle, altri si presentano con una perdita completa della sensibilità con studi sulla conduzione nervosa normali. Le articolazioni sono solitamente rigide con ridotta escursione articolare. Inoltre, sino al 7% dei pazienti con i tipici segni della CRPS, non presenta dolore (1).

I segni e i sintomi della CRPS possono imitare numerose malattie, tra cui polineuropatie periferiche, radicolopatie, nevralgia post-erpetica, plessopatie, sindrome da dolore miofasciale, artriti, acrocianosi, fenomeno di Raynaud e artropatia di Charcot (TABELLA 2). Poiché la sindrome è relativamente rara, molti medici non ne riconoscono facilmente la presentazione clinica, con conseguenti ritardi diagnostici.

Eziologia e decorso

La causa della CRPS è ignota. Può essere scatenata da traumi o interventi chirurgici, senza relazione con la gravità della lesione, e nel 9% dei casi insorge senza evento traumatico (1). Ciò fa sì che il primo contatto del paziente avvenga con operatori sanitari di specializzazioni differenti. La maggior parte dei casi è monofasica, con solo il 2% a decorso recidivante-remittente (1).

Entro sei anni dall’esordio, il 30% dei pazienti riferisce una guarigione completa e il 54% una condizione stabile. Circa il 15% non mostra alcun miglioramento e il 30% dei soggetti precedentemente occupati risulta incapace di lavorare. Nella maggior parte dei casi, il miglioramento o la stabilizzazione avviene nelle fasi iniziali della malattia, mentre i progressi tardivi sono rari (4). Può essere utile valutare l’efficacia degli interventi clinici nelle forme di CRPS di lunga durata, che raramente migliorano spontaneamente. Non esiste ancora una definizione condivisa di “recupero” dalla CRPS, il che complica la diagnosi dei casi cronici. Col passare del tempo, infatti, segni come gonfiore, sudorazione e alterazioni del colore cutaneo tendono a ridursi, mentre il dolore può persistere (5).

In assenza dei segni tipici, la diagnosi di CRPS può non essere più formulabile, con il rischio che alcuni pazienti perdano la diagnosi iniziale pur continuando a provare dolore. In futuro, termini distinti come CRPS post-Budapest o sindrome post-CRPS potrebbero essere utilizzati per identificare questi soggetti che in precedenza soddisfacevano i criteri diagnostici di Budapest.

Epidemiologia

Uno studio epidemiologico europeo ha rilevato che la CRPS è più comune di quanto stimato in passato, con un’incidenza di 26 casi ogni 100.000 anni-persona e un rapporto donne-uomini di 3,5:1. A titolo di confronto, l’artrite reumatoide presenta un’incidenza di 30/100.000 e la sclerosi multipla di 4/100.000 (6). Il picco di incidenza si osserva tra i 55 e i 75 anni, fascia in cui la malattia tende ad avere un decorso più benigno rispetto ai pazienti adulti più giovani (7,8). Nei bambini la CRPS è rara e richiede criteri diagnostici e gestionali specifici, non trattati in questa revisione (9,10).

Fisiopatologia

La fisiopatologia della CRPS include risposte infiammatorie e immunitarie aberranti, disfunzione vasomotoria, alterazioni del sistema nervoso, variazioni genetiche e processi psicologici. Fattori biologici, psicologici e sociali potrebbero interagire per scatenare la CRPS, sebbene i meccanismi precisi non siano chiari (11).

Sebbene siano stati segnalati rari casi di CRPS a insorgenza spontanea, la maggior parte dei casi si sviluppa dopo un trauma, come un intervento chirurgico o una frattura (12). Tra gli eventi scatenanti comuni figurano la frattura del polso (incidenza 2-25%) (13–16), il trauma della mano (incidenza 26%) (17) e l’artroplastica totale del ginocchio (incidenza fino al 13%) (8,18).

Le ragioni per cui alcune lesioni progrediscono in CRPS e altre no, non è noto. La natura e il grado del trauma con cui la lesione evoca una risposta proinfiammatoria post-traumatica sono stati proposti per determinare l’insorgenza della CRPS: ad esempio, il rischio di CRPS è maggiore con fratture esposte e lesioni da schiacciamento rispetto alle fratture semplici. Una revisione sistematica ha rilevato che l’immobilizzazione dell’arto leso (sia in un gesso che in una stecca) aumenta il rischio di sviluppare CRPS, probabilmente mediata da vie infiammatorie (19). Il fattore predittivo più costante dell’insorgenza della CRPS, come dimostrato da studi prospettici di coorte, è una maggiore intensità del dolore dopo il trauma iniziale o l’intervento chirurgico (13–15, 17).

La CRPS è una condizione multifattoriale in cui dolore persistente, alterazioni sensoriali, motorie, autonomiche e trofiche derivano da meccanismi intrecciati di tipo infiammatorio, neuropatico e centrale (20). Un’attivazione immunomediata anomala segue l’evento scatenante, con aumento di citochine (TNF-α, IL-6, IL-8) e neuropeptidi (sostanza P, bradichinina), che favoriscono vasodilatazione, edema e sensibilizzazione dei nocicettori (20–23). L’uso di ACE-inibitori, bloccando il metabolismo di tali mediatori, può aumentarne i livelli (24). Nella CRPS cronica si osservano inoltre linfociti T aumentati, suggerendo un ruolo dell’immunità adattativa (25).

La disfunzione vasomotoria riflette un’iperreattività adre-ergica più che un disturbo simpatico primario, mentre la sensibilizzazione centrale amplifica la trasmissione nocicettiva, spiegando iperalgesia diffusa e sintomi multisensoriali. L’efficacia parziale della ketamina e del magnesio endovena, entrambi antagonisti N-methyl-D-aspartic acid (NMDA), conferma il coinvolgimento dei circuiti centrali (26,27).

Un’altra ipotesi patogenetica riguarda il danno ischemico-riperfusivo con produzione di radicali liberi e disfunzione microvascolare, mentre studi istologici indicano una perdita di piccole fibre nervose, suggerendo che la CRPS-I rappresenti una forma di dolore neuropatico localizzato. L’infiammazione neurogena mediata da neuropeptidi rilasciati dalle fibre C contribuisce ai segni vascolari della malattia (28, 29).

Fattori genetici ed epigenetici (varianti in ANO10, P2RX7, PRKAG1, SLC12A9 e alterazioni di metilazione del DNA) possono predisporre allo sviluppo della CRPS, mentre ansia, depressione e catastrofizzazione ne favoriscono l’insorgenza e la cronicizzazione (30,31).

Nel complesso, la CRPS rappresenta un’interazione dinamica tra infiammazione, disfunzione neurovascolare, sensibilizzazione centrale e vulnerabilità individuale, che perpetuano il dolore e rendono necessarie strategie terapeutiche multimodali e personalizzate.

Trattamento della CRPS

Una diagnosi tempestiva e un trattamento precoce sono necessari per evitare problemi fisici secondari associati al disuso dell’arto interessato e le conseguenze psicologiche della convivenza con dolore cronico non diagnosticato (32,33).

L’invio tempestivo alla fisioterapia e l’incoraggiamento a movimenti delicati il più presto possibile possono potenzialmente prevenire la progressione dei sintomi.

Il trattamento farmacologico dovrebbe essere offerto ai soggetti con CRPS il più presto possibile per ridurre al minimo il dolore e supportare la riabilitazione fisica. Analgesici semplici (ad esempio, paracetamolo orale e farmaci antinfiammatori non steroidei) sono indicati come terapia di prima linea, secondo le linee guida per il trattamento della CRPS prodotte dalla UK Royal College of Physicians (RCP) (32). Questi farmaci sono proposti per aiutare con il dolore traumatico in corso e la mobilizzazione dell’arto interessato (32). I pazienti devono essere sottoposti a screening per controindicazioni (ad esempio, comorbilità cardiovascolari o gastrointestinali) e consigliati sul dosaggio e la durata appropriati della terapia.

Se il dolore non si riduce a un’intensità almeno lieve (<3 su una scala numerica da 0 a 10) dopo 3-4 settimane di trattamento con analgesici semplici, è necessario un ciclo di farmaci per il dolore neuropatico di prima linea, come determinato dall’IASP e dal National Institutes of Health (NIH) del Regno Unito (32,34). I farmaci che potrebbero essere utilizzati includono gabapentinoidi, come pregabalin e gabapentin, antidepressivi triciclici (TCAs), come amitriptilina e nortriptilina, e inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) come la duloxetina. Eventi avversi come capogiri e sonnolenza sono comuni dopo la somministrazione di pregabalin (rispettivamente nel 24% e nel 17% dei pazienti), gabapentin (rispettivamente nel 19% e nel 14%) (35) e amitriptilina (rispettivamente nel 24% e nel 17%) (36–37).

Potrebbe svilupparsi tolleranza a questi farmaci, sebbene i dati a supporto di questa possibilità siano scarsi. Si consiglia un’attenta valutazione dei pazienti per una storia di abuso di droghe quando si prescrivono gabapentinoidi, a causa del potenziale rischio di abuso e sovradosaggio, che spesso si verifica con gli analgesici oppioidi (32). Gli antidepressivi triciclici potrebbero essere presi in considerazione nei soggetti con depressione concomitante o interferenza del sonno correlata al dolore.

Tutti i farmaci per il dolore neuropatico devono essere utilizzati per il periodo più breve possibile e, nei soggetti in cui la riduzione del dolore è insufficiente o si sviluppa tolleranza, le linee guida RCP raccomandano la riduzione o l’interruzione del dosaggio. Un piccolo trial clinico randomizzato (RCT) ha suggerito che il trattamento steroideo è efficace nella CRPS in fase molto precoce (39). I blocchi endovenosi regionali (blocchi di Bier) con steroidi (40) probabilmente non sono efficaci nella CRPS in fase precoce, e gli steroidi intratecali non sono efficaci nella CRPS di durata superiore a 6 mesi (41).  Nessun RCT ha valutato il trattamento steroideo orale o endovenoso ad alto dosaggio, o la terapia antinfiammatoria anti-TNF-α recentemente proposta. L’efficacia recentemente riportata delle immunoglobuline endovena a basso dosaggio potrebbe essere dovuta a un effetto antinfiammatorio (41).

L’uso di bifosfonati per il trattamento della CRPS potrebbe essere preso in considerazione nel periodo precoce dopo l’insorgenza dei sintomi a causa delle presunte proprietà antinfiammatorie di questi farmaci. Le linee guida RCP raccomandano una singola somministrazione endovenosa di pamidronato 60 mg nei pazienti con CRPS di durata inferiore a 6 mesi sebbene altre formulazioni di bifosfonati possano essere appropriate a dosi equivalenti (32).

In Italia l’unico bifosfonato ad avere indicazione e rimborsabilità per il trattamento della CRPS è il neridronato. Negli ultimi anni, studi multinazionali su pazienti con CRPS con neridronato per via endovenosa (NCT03530345 e NCT03560986; pazienti con CRPS con durata dei sintomi fino a 2 anni) e zoledronato orale (NCT02504008; in pazienti con CRPS con durata dei sintomi fino a 6 mesi) sono stati interrotti per inutilità dopo analisi ad interim indipendenti. Le prove suggeriscono che i bifosfonati potrebbero essere efficaci solo molto presto dopo l’insorgenza dei sintomi della CRPS (durata dei sintomi <4 mesi). I medici dovrebbero considerare gli eventi avversi comuni, tra cui l’intolleranza gastrointestinale, poliartralgie e febbre, in particolare dopo somministrazione endovenosa. È necessaria ulteriore cautela per i soggetti con funzionalità renale ridotta e per coloro che si sottopongono a procedure odontoiatriche (42, 43).

Nel 2013 Varenna et al. hanno pubblicato un lavoro che ha dimostrato l’efficacia del neridronato endovena (100 mg per totale di 4 infusioni nell’arco di 10 giorni) nei pazienti con CRPS-I. Pertanto, in Italia il neridronato è l’unico bifosfonato che ha indicazione e rimborsabilità per la terapia dell’algodistrofia (44). A seguire nel 2021 sempre Varenna et al. hanno pubblicato un altro lavoro in cui ha dimostrato che il neridronato anche via intramuscolo è efficace nel trattamento dell’algodistrofia (alle dosi appropriate di 25 mg intramuscolo al die per 16 giorni consecutivi) (45). In uno studio a lungo termine di real life, su pazienti trattati con neridronato, il trattamento parenterale con questo bifosfonato ha pro dotto una completa guarigione della CRPS-1 in oltre tre quarti dei pazienti, a condizione che il trattamento fosse tempestivo (46).

Gli oppioidi non sono stati valutati in studi randomizzati per la CRPS, nonostante il loro uso di routine. Gli oppioidi deboli (ad esempio, codeina) potrebbero essere aggiunti ai farmaci di prima o seconda linea per gestire le riacutizzazioni dolorose, secondo le linee guida RCP. Sebbene una metanalisi di studi randomizzati abbia riscontrato effetti modesti del tramadolo e degli oppioidi forti nel dolore neuropatico non sono disponibili dati sulla loro efficacia a lungo termine e solo il tramadolo è raccomandato se utilizzato come terapia di soccorso in fase acuta. Poiché i dati sull’efficacia degli oppioidi sono scarsi e l’uso di questi farmaci comporta un rischio di dipendenza, overdose e morte (32) l’inizio di una terapia con oppioidi forti dovrebbe essere evitato nei pazienti con CRPS, secondo le linee guida RCP. Nei pazienti per i quali vengono presi in considerazione gli oppioidi forti, si consiglia un invio urgente a uno specialista del dolore.

La ketamina è utilizzata talvolta come terapia di terza linea per la CRPS refrattaria, ma non è raccomandata secondo le linee guida RCP. Una metanalisi di studi randomizzati ha mostrato che le infusioni endovenose di ketamina (somministrate per 4,2 giorni ininterrottamente o 4 ore al giorno per 10 giorni consecutivi) potrebbero essere efficaci per la CRPS persistente subito dopo l’intervento, ma non al follow-up a 12 settimane (47, 48). L’assenza di benefici della ketamina per via endovenosa oltre l’immediato termine, la ridotta efficacia con la somministrazione ripetuta, i comuni eventi avversi psicotomimetici e gli elevati costi diretti limitano l’accettabilità di questo farmaco. Sono necessari studi clinici controllati con placebo di alta qualità per valutare gli effetti analgesici della ketamina nella CRPS.

Le procedure interventistiche vengono proposte alle persone con CRPS che presentano un dolore di grave intensità e compromissioni funzionali. Le linee guida RCP sconsigliano l’uso di blocchi regionali endovenosi con guanetidina, poiché non sono state dimostrate prove di efficacia in studi clinici randomizzati.

Gli interventi di neuromodulazione invasiva, come la stimolazione del midollo spinale e dei gangli della radice dorsale, sono raccomandati dalle linee guida RCP per i pazienti che non hanno risposto a un’adeguata gestione integrata che includa istruzione, fisioterapia e supporto psicologico. I dati di follow-up a lungo termine suggeriscono che i benefici della stimolazione del midollo spinale potrebbero non essere mantenuti nel tempo (47, 32).

Gli interventi invasivi di neuromodulazione dovrebbero essere effettuati solo nel contesto di cure interdisciplinari e dopo una valutazione psicosociale approfondita. Il potenziale beneficio deve essere considerato rispetto al rischio di comuni complicanze correlate alla procedura e al dispositivo, tra cui infezioni, guasto dell’elettrocatetere, dolore nel sito di impianto e revisioni chirurgiche per sostituire un dispositivo non funzionante insieme ai costi necessari per l’impianto e la manutenzione del dispositivo (32, 49).

Il ruolo degli interventi chirurgici nel trattamento della CRPS refrattaria non è chiaro. L’amputazione dell’arto affetto da CRPS è richiesta dai pazienti nei casi di dolore refrattario. I dati provenienti da studi non controllati suggeriscono che, sebbene i pazienti possano inizialmente dichiarare soddisfazione per i risultati dell’amputazione, è probabile lo sviluppo di dolore da arto fantasma, dolore al moncone o CRPS al moncone, e l’uso della protesi è spesso problematico (32).

La riabilitazione attiva dovrebbe essere iniziata il prima possibile, secondo le linee guida RCP. Nella gestione della CRPS acuta, i medici dovrebbero incoraggiare una frequente attenzione all’arto interessato, tecniche per normalizzare la sensibilità cutanea, movimenti delicati dell’arto e -se tollerato- il ricorso alla terapia fisica o occupazionale è indicato per i pazienti che necessitano di supervisione per aumentare la partecipazione o che mostrano segni precoci di grave compromissione funzionale (32).

Quando possibile, i terapisti dovrebbero avere esperienza nella gestione della CRPS. Le linee guida RCP raccomandano diverse modalità riabilitative. Non sono stati condotti studi randomizzati testa a testa per determinare l’approccio riabilitativo ottimale, ma approcci diversi potrebbero essere adatti a pazienti diversi. Una revisione Cochrane del 2022 ha rilevato che, sulla base di evidenze con un livello di efficacia molto basso (a causa del rischio di bias e delle ridotte dimensioni del campione) provenienti da uno studio randomizzato, la riabilitazione multimodale (che include consigli sulla gestione del dolore, esercizi di rilassamento, massaggio del tessuto connettivo, stimolazione elettrica nervosa transcutanea ed esercizio fisico) potrebbe essere più efficace di un trattamento minimo che comprende consigli e formazione sulla CRPS da parte di un terapista (50).

Approcci sensomotori come l’immaginazione motoria graduata e la terapia dello specchio sono utilizzati di routine, soprattutto per i soggetti che mostrano segni di alterazione della percezione corporea. Gli approcci sensomotori richiedono molto tempo e un impegno notevole da parte del paziente, il che può limitare l’applicazione clinica. Le terapie basate sull’esposizione potrebbero essere appropriate per i pazienti che evitano determinate attività a causa dell’eccessiva paura di causare dolore. I risultati di uno studio randomizzato hanno fornito prove con un grado di evidenza molto basso (a causa del rischio di bias e delle dimensioni ridotte del campione) che l’esposizione graduale ad attività dolorose utilizzando una gerarchia basata sulla paura potrebbe fornire riduzioni durature del dolore rispetto al trattamento abituale (50,51). Questo approccio è promettente, ma richiede terapisti appositamente formati e pazienti altamente motivati.

Infine, sono necessari spesso interventi psicologici. I medici coinvolti nel trattamento iniziale dei pazienti con CRPS dovrebbero essere consapevoli dei fattori psicologici che potrebbero predire la persistenza, come ansia elevata e sintomi depressivi (52). L’identificazione di fattori psicologici, dolore intenso o elevato disagio potrebbe guidare l’invio a un percorso di gestione psicologica specializzato. Gli interventi psicologici vengono solitamente erogati in un contesto di gruppo nell’ambito di un programma multidisciplinare di gestione del dolore, ma in alcuni casi è necessaria una terapia individuale.

Una metanalisi di studi randomizzati ha mostrato evidenze di moderata certezza che la terapia cognitivo-comportamentale (che prevede la modifica dei pensieri negativi sul dolore e la riduzione dei comportamenti legati al dolore) probabilmente migliora gli esiti clinici rilevanti per il paziente negli adulti con dolore cronico, sebbene gli effetti benefici siano limitati. Approcci alternativi, come la terapia di accettazione e impegno e la terapia comportamentale, potrebbero essere utilizzati, ma le prove di efficacia sono incerte (53).

Inoltre, va ricordato come la prevenzione sia anche essa necessaria a evitare la insorgenza della CRPS. Una gestione post-frattura ottimale prevede l’uso di apparecchi gessati non restrittivi e una riabilitazione funzionale precoce, che si ritiene possano prevenire l’insorgenza della CRPS. L’integrazione di vitamina C, che si propone di ridurre i radicali liberi dell’ossigeno nel periodo infiammatorio post-trauma, potrebbe essere utilizzata a scopo profilattico. Una metanalisi di tre studi randomizzati ha mostrato una riduzione del rischio del 46% con la somministrazione di 500 mg di vitamina C al giorno per 50 giorni dopo la gestione chirurgica e non chirurgica della frattura (32,54).

In FIGURA 1 sono sintetizzate le raccomandazioni di trattamento, adattate dalle raccomandazioni dell’UK Royal College.

Figura 1 Algoritmo proposto per il trattamento della CRPS, adattato dalle raccomandazioni
delle linee guida dei medici della UK Royal College

Conclusioni

La CRPS può ora essere diagnosticata con alta sensibilità e specificità utilizzando i criteri di Budapest.

Una diagnosi tempestiva e un trattamento precoce sono necessari per evitare problemi fisici secondari associati al disuso dell’arto interessato e le conseguenze psicologiche della presenza di un dolore cronico non diagnosticato.

Un approccio terapeutico multidisciplinare è essenziale per il successo della riabilitazione.

L’invio precoce alla fisioterapia e l’incoraggiamento a una leggera movimentazione il più presto possibile possono potenzialmente prevenire la progressione dei sintomi.

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