La variabilità della risposta clinica ai trattamenti con agonisti del GLP-1, oggi ampiamente utilizzati come trattamento per obesità e sovrappeso, potrebbe dipendere, almeno in parte, dal profilo genetico individuale.
È quanto emerge da un ampio studio pubblicato su Nature, che ha preso in esame i dati di 27.885 soggetti appartenenti agli archivi del 23andMe Research Institute, società statunitense specializzata nell’erogazione di test genetici. Sono stati considerati pazienti in trattamento con semaglutide o tirzepatide che presentavano un indice di massa corporea mediano pre-trattamento pari a 35,1 kg/m².
Dopo un trattamento di circa otto mesi, gli stessi hanno riportato una perdita di peso di 11,3 kg (valori mediani), corrispondente a una riduzione dell’11,7% del peso corporeo iniziale. Il campione ha mostrato ampia variabilità sia per quanto riguarda la tollerabilità che per la risposta al trattamento; alcuni pazienti hanno perso fino al 30% del proprio peso, mentre altri hanno ottenuto benefici modesti o nulli.
I ricercatori hanno utilizzato analisi di associazione genome-wide, condotte su un sottogruppo di oltre 15.000 partecipanti, un metodo scientifico che permette di valutare le correlazioni tra milioni di varianti genetiche distribuite sull’intero genoma, e caratteristiche come perdita di peso e comparsa di effetti collaterali gastrointestinali.
Le associazioni tra varianti genetiche, risultati della terapia ed effetti collaterali
Gli Autori hanno riscontrato che la variante rs10305420 del gene GLP1R, che codifica per il recettore bersaglio degli agonisti di GLP-1, era associata a una riduzione leggermente maggiore dell’indice di massa corporea (pari allo 0,64%), corrispondente a circa 0,76 kg di perdita di peso aggiuntiva per allele nei soggetti portatori della variante rispetto ai non portatori. Un’altra variante (rs1800437, localizzata nel gene del recettore del polipeptide inibitorio gastrico, GIPR) è risultata associata a nausea e vomito correlati al trattamento nei soggetti che assumevano tirzepatide, ma non è risultata associata all’entità della perdita di peso.
È risultato inoltre che nei soggetti portatori contemporaneamente delle varianti di rischio nei due geni, la probabilità di sviluppare episodi di vomito può aumentare fino a circa 15 volte, rispetto al gruppo di soggetti privi della variante. Questi dati sono stati integrati in un modello predittivo dell’efficacia comprendente anche variabili cliniche e demografiche, che ha spiegato circa il 25% della variabilità nella risposta ponderale.
Implicazioni future
I risultati suggeriscono che le differenze nei geni bersaglio dei farmaci possono contribuire a spiegare perché i pazienti rispondano in modo diverso al trattamento con farmaci GLP-1.
Lo studio conferma che le donne, i pazienti più giovani, i soggetti non diabetici – la presenza di diabete tipo 2 si associa a una risposta ponderale meno marcata – e quelli trattati più a lungo tendono a ottenere risultati migliori. Questi fattori non genetici restano quindi importanti predittori dell’entità della perdita di peso.
Questo tipo di informazioni potrebbero in futuro contribuire a una selezione più mirata delle terapie, anche se gli effetti della genetica appaiono modesti. Saranno necessari studi basati su dataset più ampi, e di durata maggiore, per comprendere come le informazioni genetiche possano supportare le decisioni cliniche.
