Antibiotico-resistenza, emergenza globale con alti costi sanitari e umani

L’antibiotico-resistenza (AMR), fenomeno sul quale l’attenzione si mantiene alta già da tempo, continua a preoccupare le autorità sanitarie di tutto il mondo. A livello globale, i decessi direttamente correlati all’AMR superano ampiamente il milione, e sfiorano i cinque milioni quelli che vi si possono associare in maniera indiretta. È quanto mai urgente dunque, attuare politiche volte ad arrestare il fenomeno

A cura della redazione di Medico e Paziente (Piera Parpaglioni)

La pandemia della resistenza batterica agli antibiotici continua lontano dai riflettori e il problema dell’uso eccessivo e inappropriato di questi farmaci coesiste con un accesso insufficiente agli stessi in vaste aree geografiche di ogni continente.

Così un editoriale su Lancet pubblicato all’inizio di quest’anno (1) porta l’attenzione sui risultati di un’ampia revisione sistematica di Murray e coll. sullo stesso numero (2). L’analisi ha stimato il peso globale della resistenza agli antibiotici (antimicrobial resistance, AMR) per 23 agenti patogeni e per 88 combinazioni patogeno-farmaco in 204 Paesi e territori nel mondo nel 2019, facendo una netta distinzione tra i costi che si possono attribuire in modo diretto alla resistenza e quelli che si possono associare con la resistenza.

Gli Autori hanno stimato una media di 1,27 milioni di morti (95% CI 0,911-1,71) nel 2019 da attribuire in modo diretto all’AMR, un numero che all’incirca equivale alla somma dei decessi globali per HIV (680mila) e per malaria (627mila), e che colloca la resistenza agli antibiotici dietro solo al COVID-19 e alla tubercolosi nella lista delle cause di morte per infezione.

I decessi che possono essere associati con l’antibiotico-resistenza sono invece 4,95 milioni (3,62-6,57), sempre a livello mondiale nel 2019. Più di 1,5 milioni di questi decessi sono da ascrivere a infezioni del tratto respiratorio inferiore, la sindrome infettiva che pesa di più.

Secondo le valutazioni di Murray e coll., i sei patogeni principali sotto osservazione a livello globale per l’antibiotico-resistenza (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa) sono responsabili di oltre 3 milioni e mezzo di morti associate con l’AMR e di 929mila (660mila-1,27 milioni) decessi da attribuire in modo diretto all’AMR.

Una singola combinazione patogeno-farmaco, lo S. aureus meticillino-resistente (MRSA), sarebbe la causa di oltre 100mila morti da AMR nel 2019. A seguire, altre combinazioni patogeno-farmaco avrebbero causato ciascuna tra i 50 e i 100mila decessi per infezioni resistenti: E.coli resistente alle cefalosporine di terza generazione, A. baumannii resistente ai carbapenemi, E. coli resistente ai fluorchinoloni, K. pneumoniae resistente ai carbapenemi e K. pneumoniae resistente alle cefaolsporine di terza generazione (2).

Una sfida per i sistemi sanitari

La resistenza batterica agli antibiotici costituisce una delle maggiori minacce per la salute pubblica che le istituzioni sono chiamate a fronteggiare. Richiede piani d’azione coordinati su scala internazionale e un cambiamento culturale nella gestione e nella prevenzione delle infezioni. Stime basate sui dati raccolti dall’European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) nel 2020 hanno calcolato che ogni anno si verificano nella EU/EEA (Unione Europea/ Spazio Economico Europeo) oltre 670mila infezioni resistenti agli antibiotici e circa 33mila persone muoiono come conseguenza diretta di queste infezioni.

I costi correlati per i sistemi sanitari dei Paesi EU/ EEA sono stimati in circa 1,1 miliardi di euro (3). L’Italia da anni è tra i Paesi europei con le più alte percentuali di resistenza alle principali classi di antibiotici utilizzate in ambito ospedaliero (4). Si calcola che ogni anno dal 7 al 10% della popolazione italiana vada incontro a un’infezione batterica multi-resistente (5).

La sorveglianza dell’antibiotico-resistenza coordinata dall’Istituto Superiore di Sanità (AR-ISS), che studia la diffusione e la tendenza del fenomeno sul nostro territorio, partecipa alla sorveglianza dell’EARS-Net. I dati italiani sono analizzati e confrontati con quelli degli altri Paesi europei e pubblicati ogni anno in occasione della Giornata europea sull’uso consapevole degli antibiotici (18 novembre) (4).

I dati più recenti di cui disponiamo sono quelli pubblicati nel 2021 e relativi alla sorveglianza svolta nel 2020, anno in cui la problematica dell’antibiotico-resistenza si intreccia con la pandemia da SARS-CoV-2. Di seguito ripercorriamo i punti salienti dei documenti sulla sorveglianza italiana ed europea.

La sorveglianza nazionale dell’antibiotico-resistenza

La sorveglianza coordinata dall’ISS è basata su una rete di laboratori ospedalieri presenti su tutto il territorio nazionale, che inviano i dati della sensibilità agli antibiotici ottenuti nella normale routine di laboratorio per patogeni isolati da infezioni invasive (batteriemie e meningiti).

I patogeni sotto sorveglianza sono otto: S. aureus, S. pneumoniae, Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium tra i batteri Grampositivi; E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa e Acinetobacter species tra i batteri Gram-negativi. I dati al 2020 mostrano che le percentuali di resistenza alle principali classi di antibiotici relative a questi otto patogeni rimangono elevate, anche se in qualche caso sono in diminuzione rispetto agli anni precedenti.

Il riquadro che segue riporta una sintesi dei dati del Rapporto di Sorveglianza RIS-1/2021, che contiene anche una valutazione dell’andamento delle resistenze per il periodo 2015- 2020 (4).

Come si legge nel documento, la maggior parte dei pazienti con infezione invasiva da patogeni sotto sorveglianza è di sesso maschile (58,5%) e con più di 65 anni di età (68%). Il maggior numero di isolati proviene dall’area Specialità medica (42,3%), seguita dall’area Emergenza (22,5%) e dalla Terapia intensiva (17,7%).

Tra i batteri Gram-negativi, si segnalano percentuali di resistenza particolarmente critiche per E.coli all’ampicillina (64,5%), ad amoxicillina-acido clavulanico (42,9%), alle cefalosporine di terza generazione (>20%) e ai fluorchinoloni (>30%); per K. pneumoniae ad amoxicillina-acido clavulanico (52,7%), a piperacillina-tazobactam (45,8%), alle cefalosporine di terza generazione (>50%) e a meropenem (28,7%). Per Acinetobacter spp. sono confermati valori molto alti di resistenza (>80%) verso le principali classi di antibiotici. La Figura 1 evidenzia la situazione regionale relativa alle quattro principali combinazioni patogeno/farmaco sotto osservazione.

FIGURA 1 Percentuali di resistenza per le quattro principali combinazioni patogeno/antibiotico sotto sorveglianza da parte dell’ISS per Regione, anno 2020

Legenda: MRSA: S. aureus resistente alla meticillina. VRE-faecium: E. faecium resistente alla vancomicina. CREC: E. coli resistente alle cefalosporine di terza generazione. CRKP: K. pneumoniae resistente ai carbapenemi. Fonte: Rapporti ISS Sorveglianza RIS-1/2021.

La sorveglianza europea

Il report annuale pubblicato in modo congiunto dall’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) e dal WHO Regional Office for Europe si avvale dei dati raccolti da due network: il già citato EARS-Net e il Central Asian and European Surveillance of Antimicrobial Resistance network (CAESAR). L’ultimo aggiornamento conferma che la resistenza batterica è diffusa nel continente, ma con un’ampia variabilità e con un gradiente da nord a sud e da ovest a est, con le percentuali più alte di AMR nelle parti più meridionali e orientali d’Europa (Figure 2-3) (3).

FIGURA 2 Percentuali di K. pneumoniae resistente alle cefalosporine di terza generazione (cefotaxime, ceftriazone, ceftazidime) per Paese/area della Regione Europea dell’OMS nel 2020

Fonte WHO Regional Office for Europe/European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial reisstance surveillance in Europe 2022-2020 data

FIGURA 3 Percentuali di Acinetobacter spp. resistenti ai carbapenemi (imipenem/meropenem) per Paese/area della Regione Europea dell’OMS nel 2020

Fonte WHO Regional Office for Europe/European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial reisstance surveillance in Europe 2022-2020 data

Aumenti significativi nel periodo 2016-2020 sono riportati per la resistenza ai carbapenemi in E. coli e in K. pneumoniae e per la resistenza alla vancomicina in E. faecium. Preoccupano le percentuali di resistenza alle cefalosporine di terza generazione e ai carbapenemi in K. pneumoniae (Figura 2) e le alte percentuali di Acinetobacter spp. (Figura 3) e di P. aeruginosa resistenti ai carbapenemi in vari Paesi della WHO European Region. Il network europeo per la sorveglianza del consumo di antibiotici (ESAC-Net) riporta che nell’area EU/EEA, nel 2020 rispetto al 2019, vi è stata una diminuzione del 17,6% del consumo medio totale di antibiotici per uso sistemico, nei due settori combinati ospedaliero e di comunità.

Nella maggioranza dei Paesi, la diminuzione del consumo di antibiotici è stata più ampia nella comunità rispetto al settore ospedaliero, e in sette Stati, tra i quali l’Italia, il consumo ospedaliero risulta invece aumentato (6).

Un documento del marzo 2022, condiviso da ECDC, EMA e altre Authority europee, lancia la sfida di una “One Health Response” nell’area EU/EEA. Sebbene tra il 2011 e il 2020 il consumo di antibiotici sia diminuito del 23% nella popolazione e del 43% negli animali della catena alimentare, non vi sono state riduzioni analoghe dell’AMR nell’uomo, anzi per molte combinazioni antibiotico-batterio le percentuali di resistenza sono cresciute rispetto al 2011 (7).

L’impatto del COVID-19 sul consumo di antibiotici

I dati al 2020 suggeriscono che la pandemia da SARS-CoV-2 abbia avuto un impatto considerevole sul consumo di antibiotici nella EU/EEA. Il COVID-19 ha posto una pressione straordinaria sugli ospedali, con una domanda in rapida crescita per letti nelle terapie intensive. In parallelo, il numero di pazienti ammessi per interventi chirurgici o per malattie croniche è diminuito nella maggior parte degli ospedali. Il documento delle Authority europee mette in guardia sul fatto che questi cambiamenti nel numero totale dei pazienti ospedalizzati non sono rispecchiati dall’indicatore del consumo di antibiotici generalmente adottato, la Defined Daily Dose (DDD) per mille abitanti per giorno.

La riduzione apparente del consumo ospedaliero di antibiotici potrebbe essere in realtà un aumento, se il consumo fosse espresso in DDD per 100 letti al giorno (7). In generale, l’impatto della pandemia da COVID-19 sulla resistenza batterica agli antibiotici a oggi non è chiaro. Gli interventi di salute pubblica adottati possono aver condizionato il conferimento degli isolati da parte dei laboratori e l’analisi dei dati sulla AMR.

Un esempio: il numero di isolati da infezioni invasive di S. pneumoniae riportati al network di sorveglianza europeo è diminuito del 44% dal 2019 al 2020. È probabile che questo sia una conseguenza della diminuzione delle attività di assistenza sanitaria in aree non direttamente legate al COVID-19, e della ridotta circolazione di patogeni nella comunità dovuta alle misure di protezione individuale e al distanziamento. I cambiamenti nelle percentuali dell’antibiotico-resistenza tra il 2019 e il 2020 vanno quindi interpretati con cautela e l’incremento dei sistemi di sorveglianza è più che mai necessario (7).

Strategie di azione

Tornando all’analisi sistematica di Murray e coll. su Lancet, a livello globale le strategie di intervento per affrontare la sfida dell’antibiotico-resistenza ricadono in cinque categorie.

Primo, i principi per la prevenzione e il controllo delle infezioni rimangono basilari, sia in ambito ospedaliero, sia nella comunità, con programmi per l’acqua potabile, l’igiene e la sanificazione.

Secondo, la prevenzione attraverso le vaccinazioni è di importanza primaria per ridurre il bisogno di antibiotici. A oggi sono disponibili vaccini solo per uno dei sei patogeni sotto osservazione (S. pneumoniae), ma si lavora a nuovi programmi di vaccinazione, per esempio per S. aureus ed E. coli.

Terzo, ridurre l’impiego degli antibiotici negli animali allevati per la produzione di cibo. Quarto, ma prioritario, minimizzare l’uso degli antibiotici quando non sono necessari, come nel caso delle infezioni virali. Quinto, mantenere gli investimenti per lo sviluppo di nuovi antibiotici e l’accesso agli antibiotici di seconda linea nei Paesi dove oggi l’accesso è limitato (2).

Un recente documento dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) sottolinea che l’antibiotico resistenza è un fenomeno che necessita di un cambiamento culturale immediato e profondo nella popolazione e nella comunità medica.

Agli operatori sanitari è richiesta una gestione responsabile delle prescrizioni antibiotiche, alla popolazione l’impegno di non assumere questa classe di farmaci per curare infezioni virali come influenza e raffreddore e di ricorrere agli antibiotici solo quando necessario e su prescrizione medica, rispettando dosi e tempi della terapia per non inficiarne gli effetti.

Una seconda linea di intervento è di lungo periodo, coinvolge le istituzioni e richiede incentivi per la ricerca di terapie innovative in grado di fare fronte ai ceppi resistenti. Una prospettiva interessante è anche lo sviluppo di nuovi test diagnostici che possano evitare la somministrazione inutile di antibiotici (5).

Conclusioni

La resistenza batterica agli antibiotici è uno dei principali problemi di salute pubblica a livello globale, con un pesante impatto clinico ed economico.

Negli ultimi decenni ha assunto una rilevanza tale da indurre l’OMS e l’Unione Europea ad adottare strategie e azioni coordinate atte a contenere il fenomeno. La pandemia da COVID-19 è stata un ulteriore, potente richiamo ai governi e alle autorità sulla necessità di azioni coordinate e di collaborazione internazionale.

Bibliografia

1. Laxminarayan R. The overlooked pandemic of antimicrobial resistance. Lancet 2022; 399: 606-7.
2. Murray CJL, Ikuta KS, Sharara F et al. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet 2022; 399: 629-55.
3. WHO Regional Office for Europe/European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2022–2020 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2022. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/ECDC-WHO-AMR-report.pdf.
4. Bellino S, Iacchini S, Monaco M et al. AR-ISS: sorveglianza nazionale dell’Antibiotico-Resistenza. Dati 2020. Roma: Istituto Superior di Sanità; 2021. (Rapporti ISS Sorveglianza RIS-1/2021). https://www.epicentro.iss.it/antibiotico-resistenza/ar-iss/RIS-1_2021.pdf
5. Melazzini M, Pani L. Antibiotico-resistenza: un rischio globale che richiede strategie condivise.
6. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial consumption in the EU/EEA (ESAC-Net) – Annual Epidemiological Report 2020. Stockholm: ECDC; 2021. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/ESAC-Net%20AER-2020-Antimicrobialconsumption-in-the-EU-EEA.pdf
7. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance in the EU/EEA. A One Health Response. OECD; 2022. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/antimicrobial-resistance-policy-brief-2022.pdf