Cancro dello stomaco, strategia per la prevenzione primaria
Il tumore gastrico presenta ancora elevati tassi di mortalità: a 5 anni dalla diagnosi infatti la sopravvivenza è dell’ordine del 30%. E questo è dovuto al fatto che il tumore viene individuato in fase avanzata nella maggior parte dei pazienti. In questo contesto, la prevenzione primaria, nell’obiettivo di ridurre i fattori di rischio e promuovere comportamenti e stili di vita protettivi, acquisisce un ruolo di primo piano
Leonardo Henry Eusebi, Chiara Castellana, Rocco Maurizio Zagari
U.O.C. Gastroenterologia, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Bologna, Policlinico S. Orsola, Bologna
Epidemiologia
Sebbene l’incidenza del cancro dello stomaco sia costantemente diminuita negli ultimi decenni, questo tumore è il quinto più comune nel mondo con una prevalenza di circa 1.000.000 di casi all’anno (1). Le regioni a più elevata incidenza di cancro gastrico sono l’Asia orientale, l’Europa centrale ed orientale e diversi paesi dell’America centrale e meridionale, mentre il Nord America, l’Australia e il Nord Africa sono considerate aree a bassa incidenza (Figura 1). Tuttavia, la distribuzione geografica del cancro gastrico non segue un modello rigoroso; possiamo trovare, infatti, paesi a basso tasso d’incidenza all’interno di aree a più alto rischio, come ad esempio l’India in Asia o al contrario, all’interno di popolazioni a bassa incidenza riscontrare individui a più alto rischio, come i coreani che vivono negli Stati Uniti.
Figura 1 Distribuzione geografica dell’incidenza di cancro gastrico
Il rischio di cancro dello stomaco è circa 2-3 volte più alto nei maschi che nelle femmine (Figura 2A, 2B) e aumenta con l’aumentare dell’età con un picco di incidenza nella sesta e settima decade di vita, mentre risulta infrequente prima dei 50 anni.
Il cancro dello stomaco è la terza causa più comune di morte correlata al cancro, dopo i tumori del polmone e del colon-retto, responsabile di oltre l’8% dei decessi in tutto il mondo per cancro (1).
I tassi di mortalità per cancro gastrico continuano a essere elevati con tassi di sopravvivenza a 5 anni intorno al 30%. Il principale fattore che influenza la sopravvivenza a 5 anni è lo stadio della malattia alla diagnosi; infatti se la malattia viene diagnosticata nelle sue fasi iniziali il tasso di sopravvivenza a 5 anni sale fino a circa l’80%; sfortunatamente, in Europa, questo avviene solo in meno del 20% dei casi (2). In Giappone e in Corea, dove i programmi di screening di massa permettono la diagnosi precoce del cancro dello stomaco, i tassi di sopravvivenza a 5 anni aumentano fin ben al di sopra del 60% (3).
Le strategie di prevenzione primaria volte a ridurre i fattori di rischio e a promuovere quelli protettivi hanno il fine di diminuire ulteriormente l’incidenza del cancro dello stomaco con riduzione di mortalità e costi sanitari e sociali correlati a questa neoplasia.
Figura 2 Incidenza e mortalità associate alle 10 più comuni forme di neoplasia
negli uomini (A) e nelle donne (B)
Prevenzione primaria
Fattori ambientali, come l’infezione da Helicobacter (H.) pylori, l’alimentazione, lo stile di vita e l’uso di farmaci svolgono un ruolo importante nella patogenesi del cancro dello stomaco. Nell’ultimo secolo un calo della prevalenza dell’Helicobacter (H.) pylori, il miglioramento della conservazione degli alimenti e una riduzione del fumo di sigaretta sono stati correlati al cambiamento dell’epidemiologia del cancro dello stomaco.
Infezione da Helicobacter pylori
L’H. pylori è stato classificato come cancerogeno di classe I dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro. Vi è una forte evidenza che l’H. pylori sia un fattore di rischio per lo sviluppo del cancro dello stomaco, la cui azione è esercitata attraverso fattori di virulenza espressi principalmente da ceppi che esprimono il genotipo CagA.
Lo sviluppo della gastrite è alla base dei meccanismi che conducono all’insorgenza del cancro gastrico: l’infiammazione della mucosa gastrica indotta dall’H. pylori provoca danno ossidativo e nitrosazione del DNA. Inoltre, l’insulto flogistico progressivo porta ad atrofia della mucosa gastrica che può esitare nello sviluppo di metaplasia intestinale, displasia e cancro gastrico. Il rischio di sviluppare il cancro è direttamente correlato alla severità e all’estensione dell’atrofia gastrica e della metaplasia intestinale.
Un recente largo studio retrospettivo di coorte condotto negli Stati Uniti, che ha incluso più di 370.000 pazienti con infezione da H. pylori, ha riportato un’incidenza cumulativa di cancro dello stomaco dello 0,37%, 0,5% e 0,65% dopo 5, 10 e 20 anni dalla diagnosi di infezione, rispettivamente; il rischio di cancro gastrico è risultato significativamente più elevato nelle minoranze razziali ed etniche e nei fumatori. Inoltre, lo studio ha dimostrato che il trattamento dell’infezione da H. pylori riduce il rischio solo in quei pazienti nei quali si è avuta l’effettiva eradicazione del batterio (4).
Questo dato è confermato anche da diverse metanalisi, una delle quali ha riportato che l’eradicazione dell’H. pylori riduce il rischio di cancro gastrico (CG) di circa il 35%, effetto che aumenta in maniera sostanziale nei soggetti che non hanno ancora sviluppato condizioni precancerose come la metaplasia intestinale dove la riduzione del rischio arriva fino al 75%; inoltre, nei pazienti con early gastric cancer l’eradicazione dell’H. pylori riduce il rischio di CG metacrono, riducendo la progressione dell’atrofia gastrica (5).
Il trattamento per l’eradicazione dovrebbe essere offerto principalmente nei pazienti con infezione da H. pylori che hanno storia familiare di cancro gastrico in parenti di primo grado, in quanto questo sembra ridurre efficacemente il rischio di cancro gastrico.
Pertanto, le linee guida internazionali raccomandano di eradicare l’H. pylori in quanto questo rappresenta un’ottima strategia per la prevenzione primaria del cancro gastrico, in particolare nei soggetti che non hanno ancora sviluppato metaplasia intestinale (6).
Fattori dietetici
La dieta svolge un ruolo importante nella carcinogenesi gastrica; alcuni alimenti/ abitudini alimentari sembrano aumentare il rischio di sviluppare il cancro, come il consumo di sale, l’assunzione di alcol e la carne, mentre altri sembrano avere un ruolo protettivo, come ad esempio la frutta e la verdura.
Sono state riportate prove sostanziali a sostegno del fatto che un’elevata assunzione di sale favorisca lo sviluppo del cancro dello stomaco. Da una metanalisi è emersa un’associazione positiva, anche se non statisticamente significativa, tra la presenza di metaplasia intestinale e l’escrezione urinaria di sodio, quest’ultima direttamente correlata all’assunzione di sale (7). Recentemente uno studio asiatico ha confermato che un’elevata assunzione di sale potrebbe essere associata a un aumentato rischio di sviluppo di condizioni precancerose gastriche, come la gastrite atrofica e la metaplasia intestinale (8). Inoltre, uno studio europeo ha riportato che l’elevato consumo di sale aumenta ulteriormente il rischio di displasia e cancro gastrico nei pazienti con infezione da H. pylori (9).
Per quanto riguarda l’assunzione di alcol, una metanalisi condotta su 22 studi di coorte ha concluso che un consumo moderato o elevato è associato a un rischio significativamente aumentato di cancro dello stomaco (10). L’effetto cancerogeno dell’alcol potrebbe derivare sia dalla tossicità locale prodotta dall’etanolo, che dagli effetti nocivi del suo metabolita, l’acetaldeide, a livello dell’organismo.
Una recente metanalisi volta a valutare l’associazione tra il consumo di carne e il cancro gastrico, ha concluso che i consumatori di carne rossa e insaccati presentano un rischio più elevato di cancro dello stomaco (11). Come è noto, gli insaccati contengono spesso un’alta concentrazione di nitriti, che porta alla formazione di composti con gruppi N-nitroso altamente cancerogeni. Anche gli alimenti affumicati sembrano essere coinvolti nella carcinogenesi gastrica attraverso la formazione di idrocarburi policiclici aromatici.
Un largo studio prospettico multicentrico giapponese condotto su circa 40.000 pazienti in follow-up per 10 anni, ha evidenziato una correlazione inversa tra assunzione di frutta e verdura e rischio di cancro gastrico (12); questo dato è stato confermato da una metanalisi di studi di coorte, anche se con risultati eterogenei a causa della grande variabilità nei disegni degli studi (13).
Il progetto StoP (Stomach Cancer Pooling), che ha incluso 6.340 casi di cancro gastrico e 14.490 controlli, ha riportato un effetto protettivo degli agrumi sullo sviluppo del cancro gastrico (14). Gli agrumi sembrano esercitare il loro effetto antitumorale attraverso i flavonoidi che sono contenuti quasi esclusivamente in questi frutti e nei loro succhi.
L’effetto benefico dell’assunzione di frutta e verdura potrebbe essere dovuto alla presenza di alti livelli di vitamine con effetti antiossidanti e con attività antitumorali come acido ascorbico, carotenoidi e catechine. Diversi studi hanno cercato di trovare un potenziale ruolo benefico dell’integrazione vitaminica nel ridurre il tasso di carcinogenesi gastrica con risultati controversi.
La dieta mediterranea, che si basa su un elevato consumo di frutta, verdura e pesce e un basso consumo di carne rossa, insaccati e latticini, con un’assunzione moderata di vino rosso, è stata associata a una riduzione del rischio di cancro dello stomaco di circa il 30% (15).
Fumo
Ci sono dati consistenti a prova del fatto che il fumo sia un fattore di rischio per il cancro dello stomaco. Una metanalisi condotta su 42 studi ha riportato un aumento del rischio di circa il 70% nei soggetti che fumano circa 30 sigarette al giorno (16).
Anche altri prodotti correlati al tabacco, come il tabacco da masticare e il tabacco per pipa ad acqua, sono risultati essere associati al cancro dello stomaco (17).
Attività fisica
L’attività fisica sembra essere un ulteriore fattore protettivo per lo sviluppo del cancro dello stomaco con una riduzione del rischio di circa il 30% (18). Una metanalisi di 7 studi prospettici di coorte e 4 studi caso-controllo, che include quasi 8.000 casi di cancro gastrico, ha riportato un’associazione protettiva, anche se modesta, tra attività fisica regolare (definita come 30 minuti di attività fisica moderata al giorno per almeno 5 giorni alla settimana) e cancro dello stomaco (18). L’effetto protettivo dell’attività fisica potrebbe essere dovuto, oltre alla perdita di peso e al mantenimento di un basso indice di massa corporea, anche alla riduzione dei livelli circolanti del fattore di crescita insulino-simile e della leptina, i quali favorirebbero i cambiamenti pre-neoplastici nel ciclo cellulare (19).
Uso di farmaci
È emersa un’associazione positiva tra l’uso di inibitori di pompa protonica a lungo termine e il rischio di cancro gastrico (20). In un recente studio coorte su un campione di 63.397 soggetti, l’assunzione a lungo termine di inibitori di pompa protonica è risultata essere associata a un rischio aumentato di circa 2 volte di sviluppare il cancro dello stomaco; tale associazione sembra aumentare con la durata della terapia (21). Al contrario, uno studio di coorte degli Stati Uniti non ha confermato questo risultato (22). Un recente studio randomizzato controllato che ha incluso 17.598 pazienti ha riportato che l’ uso cronico di inibitori di pompa protonica per 3 anni non aumenta il rischio di sviluppare condizioni precancerose dello stomaco (23). Sono certamente necessari ulteriori studi randomizzati controllati per chiarire se vi è un eventuale nesso causale tra l’uso di inibitori di pompa protonica e il cancro dello stomaco.
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), le statine e la metformina sembrano proteggere dal cancro dello stomaco. I risultati di una metanalisi di 24 studi suggeriscono che l’effetto protettivo dell’aspirina può essere leggermente superiore a quello dei FANS specialmente per il cancro gastrico non cardiale (24). L’importante attività antitumorale dell’aspirina e dei FANS è da imputare alla loro capacità di agire come inibitori della proliferazione cellulare e come induttori di apoptosi in varie linee cellulari tumorali.
Per quanto concerne le statine è emerso da due metanalisi di studi osservazionali e studi randomizzati controllati che l’uso di questi farmaci riduce il rischio di cancro dello stomaco del 15- 20% (25).
Infine, studi in vitro hanno dimostrato che la metformina inibisce la crescita tumorale avendo come bersaglio le cellule staminali gastriche. Una recente metanalisi, che ha incluso circa 600.000 pazienti con diabete mellito, ha riportato un più basso rischio di cancro gastrico nei pazienti trattati con metformina rispetto a quelli che non avevano ricevuto questo farmaco (26).
Conclusioni
La crescente conoscenza e correzione dei potenziali fattori di rischio, e la promozione di fattori protettivi spiega, almeno in parte, il declino dell’incidenza del cancro gastrico. Tra tutti, l’eradicazione dell’infezione da H. pylori è considerata la migliore strategia per ridurre il rischio di sviluppare il cancro dello stomaco. La dieta mediterranea e uno stile di vita sano, che include l’astensione dal fumo e un’attività fisica moderata, contribuiscono in maniera significativa a ridurre il rischio di cancro gastrico.
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