Trattamento dell’infezione da H. Pylori. Una linea guida per la pratica clinica

Rocco Maurizio Zagari, Marco Signoretti
U.O.C. Gastroenterologia. IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Bologna, Policlinico S. Orsola, Bologna

L’infezione da Helicobacter pylori è tuttora molto diffusa. In considerazione delle possibili complicanze associate non solo a livello gastrico, ma anche extra-gastrico, è importante attuare una terapia di eradicazione in tutti i soggetti infettati da questo batterio. La scelta del trattamento più appropriato per ciascun paziente dipende da diversi fattori che vanno presi in esame prima di iniziare la terapia eradicante

Introduzione

Nonostante la diminuzione della prevalenza dell’infezione da Helicobacter (H.) pylori, questo batterio infetta ancora il 30-50% degli adulti nei Paesi occidentali (1). L’H. pylori causa una gastrite cronica attiva in tutti i soggetti infetti e può causare complicazioni come dispepsia, ulcera peptica, tumori maligni dello stomaco e malattie extra-gastriche.

L’eradicazione dell’H. pylori porta alla guarigione della gastrite e previene le complicanze; pertanto dovrebbe essere effettuata in tutti i soggetti infettati anche se asintomatici (2). Tuttavia, la resistenza batterica agli antibiotici rende ancora oggi problematica l’eradicazione dell’H. pylori. Gli antibiotici chiave nel trattamento dell’infezione sono la claritromicina e la levofloxacina, ma la prevalenza di ceppi di H. pylori resistenti a queste molecole è aumentata negli ultimi decenni (3). Negli ultimi anni sono state pubblicate diverse linee guida internazionali per aiutare i medici a scegliere il trattamento più adeguato per i loro pazienti con infezione da H. pylori.

Regole generali per il trattamento dell’H. pylori

Al fine di ottimizzare il trattamento dell’infezione da H. pylori, i medici dovrebbero prendere in considerazione tre regole di base:

• a) Indagare la precedente assunzione di antibiotici.
• b) Usare inibitori di pompa protonica (IPP)  ad alto dosaggio.
• c) Evitare di ripetere lo stesso regime antibiotico se questo ha già fallito.

Indagare la precedente assunzione  di antibiotici

Se un soggetto con infezione da H. pylori ha usato in passato macrolidi (claritromicina, azitromicina) o chinolonici (levo-floxacina, ciprofloxacina) per qualsiasi motivo, aumentano le possibilità che H. pylori sia diventato resistente a questi antibiotici (7). Pertanto in questi pazienti le triplici terapie contenenti levofloxacina o claritromicina devono essere evitate (4-6).

Usare inibitori di pompa protonica  ad alto dosaggio

Le linee guida internazionali raccomandano di usare IPP a dose standard (es. omeprazolo 20 mg, esomeprazolo 40 mg, pantoprazolo 40 mg ecc.) due volte al giorno al fine di aumentare l’efficacia dei regimi antimicrobici (4-6). Una metanalisi ha riportato tassi di eradicazione di H. pylori significativamente più alti quando veniva usata una dose standard di IPP due volte al giorno rispetto alla singola som-ministrazione (8).

Esistono diverse spiegazioni per questo riscontro: in primo  luogo valori di pH intra-gastrici più elevati riducono sia la carica batterica di H. pylori che la minima concentrazione inibente degli antibiotici nella mucosa gastrica, incrementando l’effetto antimicrobico (9). Inoltre alte dosi di IPP aumenterebbero i tassi di eradicazione di H. pylori nei soggetti che sono metabolizzatori estensivi di IPP.

Esistono prove che i polimorfismi del CYP2C19, il quale determina la capacità del paziente di metabolizzare gli IPP, possano influenzare l’efficacia della terapia di eradicazione (10); si stima che in Europa e Nord America più della metà della popolazione sia composta da metabolizzatori estensivi di IPP (11).

Evitare di ripetere lo stesso trattamento se questo ha già fallito

Una regola generale nel trattamento empirico di qualunque malattia infettiva è quella di evitare di ripetere lo stesso regime antibiotico se questo ha già precedentemente fallito.

Nel trattamento dell’infezione da H. pylori, il fallimento della triplice terapia contenente claritromicina è comunemente correlato a un ceppo H. pylori con resistenza primaria o acquisita alla claritromicina (12). Una metanalisi di 8 studi ha riportato un tasso molto basso di eradicazione, pari al 46%, dopo aver ripetuto una terapia contenente claritromicina (13). Pertanto ripetere lo stesso regime antimicrobico nel trattamento dell’infezione da H. pylori dovrebbe essere evitato (4-6).

Trattamenti di prima linea

Negli ultimi decenni sono stati proposti diversi regimi terapeutici per il trattamento di prima linea dell’infezione da H. pylori.

I regimi più comunemente usati sono la triplice terapia contenente claritromicina per 14 giorni. Le quadruplici terapie senza bismuto (sequenziale e concomitante) per 10 giorni e la quadruplice terapia contenente bismuto per 10 giorni.

Triplice terapia con claritromicina per 14 giorni

Una revisione sistematica e una metanalisi di 45 studi randomizzati controllati, per un totale di 7.722 pazienti, ha dimostrato che la durata ottimale per la triplice terapia contenente claritromicina (IPP, claritromicina e amoxicillina o metronidazolo/tinidazolo) è di 14 giorni (12).

Questo regime somministrato per 14 giorni ha fornito un tasso di eradicazione significativamente superiore a quello di 7 giorni (81,9% vs 72,9%). Tutte le linee guida internazionali concordano sul fatto che la triplice contenente claritromicina può ancora essere utilizzata nel trattamento di prima linea dell’infezione da H. pylori, a condizione che la durata sia prolungata a 14 giorni (4-6).

Quadruplici terapie senza bismuto

Le quadruplici terapie senza bismuto sono regimi che includono un IPP e tre antibiotici, la claritromicina, l’amoxicillina e il metronidazolo o tinidazolo. Ne esistono due tipi: la terapia sequenziale, dove vengono somministrati i tre antibiotici sequenzialmente (amoxicillina per 5 giorni sostituita da claritromicina e metronidazolo per ulteriori 5 giorni), e la terapia concomitante in cui i tre antibiotici sono somministrati contemporaneamente.

In particolare, sia il regime sequenziale che quello concomitante sono stati pensati per superare il problema della resistenza alla claritromicina. Tuttavia, l’efficacia di questi regimi terapeutici in pazienti con ceppi di H. pylori resistenti alla claritromicina è ancora largamente dibattuta.

Un recente ampio studio randomizzato controllato ha valutato l’efficacia della terapia sequenziale di 10 giorni rispetto a quella della triplice terapia contenente claritromicina di 14 giorni (13). In questo studio, entrambi i regimi hanno ottenuto buoni risultati con i ceppi sensibili alla claritromicina, mostrando tassi di eradicazione superiori al 90%, mentre la loro efficacia è scesa al 70% o meno quando i ceppi di H. pylori erano resistenti alla claritromicina. Inoltre, una recente metanalisi, che ha incluso 8 studi randomizzati controllati e 3.831 pazienti, ha riportato che la terapia sequenziale non è migliore della triplice terapia con claritromicina di 14 giorni, con tassi di eradicazione simili (81,4% per la terapia sequenziale e 80,3% per la triplice terapia di 14 giorni) nel trattamento di prima linea dell’infezione da H. pylori (14). D’altra parte, la terapia concomitante sembra non essere influenzata dalla resistenza a claritromicina, fornendo tassi di eradicazione intorno all’80% nei pazienti con ceppi di H. pylori claritromicina-resistenti (4). Esistono prove consistenti che la terapia sequenziale è influenzata anche dalla resistenza al metronidazolo (4). A differenza della terapia sequenziale, la terapia concomitante è anche in grado di superare la singola resistenza al metronidazolo. Infatti, in uno studio di confronto testa a testa, la terapia concomitante ha raggiunto un tasso di eradicazione del 97% nei pazienti con ceppo resistente al solo metronidazolo, mentre la terapia sequenziale produce un tasso di eradicazione significativamente più basso, pari al 79% (17).

Una metanalisi di 14 RCT ha mostrato che la terapia concomitante è significativamente migliore della terapia sequenziale con una differenza di tasso di eradicazione del 6% (IC 95%, dal 3% al 9%, p <0,0001) (5). Tuttavia, anche la terapia concomitante ha un punto debole: perde efficacia in presenza di H. pylori con doppia resistenza alla claritromicina e al metronidazolo. Infatti, studi clinici randomizzati condotti in un’area ad alta resistenza alla claritromicina hanno riportato tassi di eradicazione del 75% con terapia concomitante in pazienti con doppia resistenza alla claritromicina e al metronidazolo (17).

Qual è il trattamento di scelta in prima linea?

Tutte le linee guida internazionali concordano sul fatto che la scelta del regime di prima linea dovrebbe essere basata sulla prevalenza nella popolazione di ceppi resistenti alla claritromicina e sulla precedente esposizione a macrolidi. La quadruplice terapia a base di bismuto e la terapia concomitante somministrate per almeno 10 giorni sono i regimi raccomandati nelle zone ad alta prevalenza di resistenza alla claritromicina (>15%) e in quelle in cui non vi sono informazioni sulla prevalenza dei ceppi resistenti alla claritromicina. Nelle aree con alta prevalenza di ceppi resistenti sia alla claritromicina che al metronidazolo, la quadruplice terapia con bismuto è il regime raccomandato (4-6) (FIGURA 1).

La triplice terapia contenente claritromicina è ancora raccomandata nelle aree con bassa prevalenza di resistenza alla claritromicina (<15%) e nei pazienti senza precedente esposizione a macrolidi (4-6); tutte le linee guida sottolineano che questo regime dovrebbe essere somministrato per 14 giorni al fine di ottimizzarne l’efficacia (FIGURA 1). In particolare, le attuali linee guida scoraggiano l’uso della terapia sequenziale (4-6). Nelle aree con alta prevalenza di resistenza alla claritromicina, la terapia sequenziale sembra essere meno efficace della terapia concomitante e della quadruplice terapia con bismuto, mentre in aree a bassa prevalenza di resistenza alla claritromicina non sembra essere superiore alla triplice terapia contenente claritromicina di 14 giorni, regime più semplice e contenente un antibiotico in meno. In Italia solo pochi studi, condotti su campioni di piccole dimensioni, riportano i tassi di resistenza alla claritromicina, che variano dal 10% al 35% (24).

La triplice terapia contenente claritromicina per 14 giorni può essere utilizzata nelle regioni in cui è stato dimostrato che questo regime raggiunge alti tassi di eradicazione nella pratica clinica, e nei soggetti senza un precedente uso di macrolide; altrimenti, la quadruplice terapia concomitante o quella a base di bismuto, utilizzando quando disponibile la nuova formulazione dei “3 farmaci in una capsula”, dovrebbero essere le opzioni preferite

Terapie di seconda linea e di salvataggio

Dopo il fallimento di un trattamento empirico di prima linea, i medici dovrebbero optare per una triplice terapia contenente levofloxacina (IPP + levofloxacina + amoxicillina) o una quadruplice terapia a base di bismuto (4-6) (FIGURA 1). In particolare, la triplice terapia contenente levofloxacina per 10 giorni dovrebbe essere il trattamento di scelta dopo il fallimento della quadruplice terapia contenente bismuto.

Due recenti metanalisi hanno mostrato che questi due regimi hanno prestazioni simili come trattamento di seconda linea per l’infezione da H. pylori (4,25). Una metanalisi di 25 RCT ha valutato l’esito della triplice terapia con levofloxacina in seconda linea, riportando un tasso di eradicazione cumulativo del 74,5% (IC 95%: 70,9-77,8) (25). Analogamente, un’analisi aggregata di 38 studi randomizzati controllati che valutavano l’efficacia della terapia quadruplice con bismuto come trattamento di seconda linea ha riportato un tasso di eradicazione del 78% (IC 95%, dal 75% all’81%) (4).

Dopo il fallimento del trattamento di seconda linea, il regime di terza linea deve essere basato sull’esame colturale o test genetico con antibiogramma (4-6) (FIGURA 1). Tuttavia, i test di suscettibilità non sono disponibili in modo diffuso (6). Le linee guida internazionali finalmente hanno riconosciuto che questo è un problema reale nella pratica clinica e hanno fornito raccomandazioni per un trattamento empirico di terza linea. Si raccomanda di utilizzare in terza linea il regime di eradicazione che non è stato utilizzato in prima e seconda linea, scegliendo tra la triplice terapia con claritromicina, la triplice terapia con levofloxacina, la concomitante e la quadruplice terapia con bismuto (4). Una triplice terapia contenente rifabutina (IPP + rifabutina + amoxicillina) può essere un valida alternativa per trattamenti di terza o quarta linea (4-6).

Conclusioni

La gastrite da H. pylori è ancora oggi una malattia infettiva molto diffusa, e la terapia di eradicazione dovrebbe essere offerta a tutti i soggetti infettati da questo batterio.

Indagare la precedente assunzione di antibiotici, utilizzare alte dosi di inibitori di pompa protonica ed evitare di ripetere lo stesso regime antimicrobico sono le regole di base per ottimizzare il trattamento di eradicazione.

La quadruplice terapia con bismuto di 10 giorni è il miglior regime empirico in aree ad alta resistenza agli antibiotici, in soggetti con uso precedente di macrolidi o chinolonici o dopo fallimento di regimi a base di claritromicina o levofloxacina. La triplice terapia contenente claritromicina è ancora raccomandata nei pazienti che non hanno mai assunto macrolidi e vivono in aree a bassa resistenza alla claritromicina, ma deve essere prescritta per 14 giorni.

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