L’asma rappresenta una delle patologie respiratorie croniche più diffuse a livello globale. Nel corso degli anni, la ricerca ha contribuito a chiarire i meccanismi fisiopatologici che sottendono la malattia e la sua evoluzione, e ciò ha permesso di mettere a punto trattamenti sempre più specifici e di cambiare l’obiettivo terapeutico nella gestione dell’asma. Si è così sviluppato il concetto di remissione clinica.
a cura di: Benedetta Bondi (1-2), Diego Bagnasco (1-2), Fulvio Braido (1-2), Giorgio Walter Canonica (3-4)
1. Clinica delle malattie respiratorie ed allergologia, IRCCS, Policlinico S. Martino, Genova
2. Dipartimento di medicina interna (DIMI), Università degli Studi di Genova, Italia
3. Personalized Medicine, Asthma and Allergy, Humanitas IRCCS, Rozzano (MI)
4. Department of Biomedical Sciences, Humanitas University, Pieve Emanuele (MI)
Introduzione
L’asma è una patologia respiratoria cronica tra le più diffuse a livello mondiale. La sua prevalenza supera le 300 milioni di persone, di queste circa il 10% è affetto da una forma severa, trattata con terapie inalatorie ad alte dosi, con ricorso spesso a terapia steroidea sistemica; recentemente sono stati sviluppati farmaci biologici che in tale patologia hanno cambiato lo scenario. La storia dell’asma ha radici antiche, ed è una patologia conosciuta da migliaia di anni, di cui si sono trovate tracce già in antichi papiri egizi.
Nel corso del tempo si è giunti ad una conoscenza sempre maggiore di quelli che sono i meccanismi fisiopatologici della malattia e, se inizialmente è stata trattata agendo sulla broncodilatazione, con la consapevolezza sempre più forte che si trattasse di una malattia infiammatoria, si è passati a considerare lo steroide il gold standard terapeutico, inizialmente sistemico, poi inalatorio.
La terapia steroidea sistemica è stata quindi relegata a quei casi di asma definibili come gravi non controllabili con i soli farmaci inalatori.
Nelle ultime decadi, lo sviluppo dei farmaci biologici ha imposto una modifica della filosofia di gestione dei pazienti asmatici, dapprima legata al concetto della terapia farmacologica che andasse bene per tutti, a quello di una medicina personalizzata per i singoli pazienti.
Parallelamente alla transizione dal concetto “one size fits all” verso una medicina di precisione e personalizzata, che si basa sulla comprensione profonda dei meccanismi fisiopatologici sottostanti l’insorgenza e la traiettoria della malattia, si è sviluppato il concetto più olistico di remissione clinica di malattia, come obiettivo terapeutico nella gestione dell’asma.
Il passato: dalle prime descrizioni ai trattamenti iniziali
L’asma è una malattia conosciuta fin dall’antichità. Il termine “asma” deriva dal greco “άσθμα”, che significa “respirare affannosamente”. Ippocrate (460-370 a.C.) descrisse per primo questa condizione associandola a disturbi respiratori cronici. Nel Medioevo, le cause dell’asma erano attribuite a fattori mistici o squilibri umorali.
Nel XIX secolo, grazie agli studi di medici come Henry Hyde Salter, l’asma iniziò ad essere considerata una malattia con basi fisiologiche piuttosto che solo psicologiche.
Una delle prime definizioni “moderne” di asma, risale al 1892 e fu stilata da Sir William Osler, che descrisse una patologia caratterizzata da:
- Spasmi della muscolatura bronchiale
- Ispessimento ed edema della mucosa bronchiale
- Espettorato con caratteristiche distintive: masse rotonde e gelatinose, spirali di Curschmann e cristalli di Charcot-Leyden (CLCs).
Sempre alla fine dell’800 vennero stilate alcune indicazioni riguardo la gestione dell’asma, suggerendo ai pazienti di evitare alcuni alimenti, l’esposizione alla polvere, al polline o ai fiori, o ad altre sostanze irritanti specifiche o ancora rimuovendo i polipi nasali.
Per quello che riguarda la storia della malattia, fu messo un importante tassello nel 1914 quando, per la prima volta, furono messi in relazione asma ed eosinofili.
Tuttavia, a tale data non è stata ancora messa in relazione l’infiammazione con la patologia, sebbene il rapporto con gli eosinofili, sia stato un cruciale passo avanti nella conoscenza della patologia.
La consapevolezza che si trattasse di una patologia in grado di interessare la muscolatura bronchiale, ha fatto sì che i primi trattamenti fossero basati su sostanze con azione broncodilatatoria, dapprima prodotti naturali o meglio di derivazione naturale, quali la belladonna o l’epinefrina, che furono introdotte nei primi anni del ventesimo secolo. Negli anni ’40 del secolo scorso furono introdotte in terapia anche le xantine, come la aminofillina.
Alla fine degli anni ‘40 iniziarono ad essere introdotti, quali farmaci in aggiunta a quelli precedentemente indicati, i corticosteroidi sistemici, pur non avendo chiara la natura infiammatoria della patologia. Negli anni ‘70 vennero introdotti i primi steroidi inalatori, ma è dagli anni ‘80 che si inizia ad avere la consapevolezza che l’asma sia una patologia di origine infiammatoria delle vie respiratorie, pertanto il ruolo dei corticosteroidi, in particolar modo inalatori, diviene sempre più cruciale. Nonostante l’introduzione dei corticosteroidi nella formulazione inalatoria, la loro somministrazione sistemica ha mantenuto un ruolo attivo fino alla fine degli anni ’90 e non solo.
Strategie terapeutiche attuali
La gestione dell’asma si basa su un approccio graduale, che prevede l’uso di farmaci volti a ridurre l’infiammazione e a migliorare il controllo dei sintomi:
Corticosteroidi inalatori (ICS): sono considerati il fondamento del trattamento per l’asma persistente.
Beta-agonisti a lunga durata d’azione (LABA): vengono impiegati in associazione con gli ICS per garantire un controllo ottimale della malattia.
Antimuscarinici a lunga durata d’azione (LAMA): sono utilizzati come terapia in aggiunta ad ICS e LABA per gli step più avanzati di malattia.
Beta-agonisti a breve durata d’azione (SABA): vengono utilizzati al bisogno.
Antagonisti dei recettori dei leucotrieni (LTRA): risultano utili per i pazienti con asma lieve o con componenti allergiche.
Immunoterapia allergene specifica (AIT): viene utilizzata, nel paziente con asma controllato, il cui fattore scatenante è l’allergia ad un determinato inalante, per desensibilizzarlo allo stesso.
Farmaci biologici: utilizzati nel paziente affetto da asma grave
Il trattamento secondo le linee guida GINA
Nel corso del tempo si sono andate a modificare radicalmente anche le raccomandazioni e linee guida che si occupano del trattamento dell’asma. Uno dei cambiamenti più radicali è stato effettuato inserendo due modalità di trattamento, mantenendo però sempre la presenza di corticosteroide inalatorio.
La prima modalità prevede l’utilizzo di ICS/formoterolo nel primo step al bisogno, in quelli seguenti ad un dosaggio progressivamente crescente fino alla dose massima somministrabile, mantenendo lo stesso farmaco anche come terapia on demand.
La seconda modalità prevede l’utilizzo di SABA al bisogno, da somministrarsi assieme ad un ICS nel primo step, nel secondo ICS a dose fissa, dal terzo step la combinazione ICS/LABA a dosaggio crescente fino al quinto step, utilizzando sempre SABA al bisogno (Figura 1).
Figura 1 Trattamento dell’asma secondo le linee guida GINA 2024 (adulti e adolescenti >12 anni)
Le terapie biologiche
Sviluppatasi la consapevolezza più marcata dei danni provocati dagli steroidi sistemici, si è investito di più nella spinta ad utilizzarli il meno possibile, e nella ricerca di un’alternativa per quei pazienti che non potevano farne a meno. Al fine quindi di riuscire a controllare la malattia, anche in quei pazienti che rimanevano dipendenti dallo steroide sistemico, sono stati studiati e poi commercializzati farmaci biologici in grado di essere una pronta alternativa al cortisone, per diventare poi la prima scelta in caso di una forma di asma grave.
I farmaci biologici attualmente approvati per il trattamento dell’asma grave si concentrano su quattro principali target molecolari: le immunoglobuline E (IgE), l’interleuchina-5 (IL-5) e il suo recettore (IL-5R), e il recettore dell’interleuchina-4 e -13 (IL-4/IL-13) e la proteina timica linfoide stromale (TSLP) (Figura 2).
Figura 2 Illustrazione dei meccanismi di azione dei biologici disponibili per l’asma grave
Anti-IgE
L’omalizumab è stato il primo biologico approvato per il trattamento dell’asma allergico grave. Questo anticorpo monoclonale lega le IgE libere nel sangue, impedendone l’interazione con i mastociti e basofili, riducendo così la cascata infiammatoria mediata dagli allergeni. È indicato per pazienti con asma allergico grave non controllato.
Anti-IL-5 e Anti-IL-5R
L’interleuchina-5 è una citochina chiave nell’eosinofilia, contribuendo alla sopravvivenza e attivazione degli eosinofili, cellule coinvolte nell’infiammazione delle vie aeree. Tre farmaci biologici agiscono su questo pathway:
Mepolizumab: anticorpo monoclonale che lega direttamente IL-5, riducendo il numero di eosinofili circolanti e tissutali. È indicato per pazienti con asma eosinofilico grave.
Reslizumab (non disponibile in Italia): un altro anti-IL-5, con un meccanismo d’azione simile al mepolizumab, ma somministrato per via endovenosa.
Benralizumab: lega il recettore dell’IL-5 (IL-5R) presente sugli eosinofili, promuovendo la loro apoptosi tramite citotossicità cellulare mediata dalle cellule natural killer (NK). La sua somministrazione è sottocutanea.
Anti-IL-4 e Anti-IL-13
L’interleuchina-4 e l’interleuchina-13 sono coinvolte nella regolazione della risposta immunitaria di tipo 2, influenzando la produzione di IgE, il reclutamento eosinofilico e la produzione di muco. Dupilumab è un anticorpo monoclonale che blocca la subunità α del recettore dell’IL-4, inibendo sia IL-4 che IL-13. È indicato per pazienti con asma grave eosinofilico o con evidenza di infiammazione di tipo 2.
Anti TSLP
La TSLP è una allarmina, citochina prodotta dal danno dell’epitelio bronchiale, assieme ad altre citochine come IL-25 ed IL-33, coinvolte più a monte nella cascata dell’infiammazione. Tezepelumab è l’ultimo dei farmaci biologici commercializzati nel nostro Paese, in grado di fornire una azione proprio contro questa citochina nei pazienti con un’infiammazione di tipo due, ma anche in quelli che non hanno queste caratteristiche.
Gli obiettivi da raggiungere, nel corso della storia
Così come abbiamo visto nei capitoli precedenti, per quanto riguarda le nozioni relative alla patogenesi della malattia e alle terapie da utilizzare, anche gli obiettivi da raggiungere con la terapia farmacologica si sono evoluti nel tempo.
Se inizialmente si badava ad un controllo dei sintomi, si è poi passati alla valutazione della funzionalità respiratoria, per poi arrivare ad avere come outcome principale negli studi clinici la capacità che hanno i farmaci di impedire le riacutizzazioni di malattia e l’utilizzo di corticosteroide sistemico (Figura 3).
Figura 3 Evoluzione del trattamento dell’asma e valutazione degli outcome clinici
Per permettere di raggiungere al meglio questo obiettivo, è necessario un cambio di paradigma nella concezione della terapia stessa dell’asma, da un trattamento che potesse andare bene per tutti i pazienti, si è passati ad una medicina personalizzata ed una medicina di precisione. Certamente la conoscenza dei meccanismi infiammatori, con una infiammazione di tipo due ed una infiammazione non di tipo due, ha permesso di proseguire verso la strada della medicina di precisione, targettizzata sui meccanismi propri dell’infiammazione e quindi di raggiungere dei risultati eccellenti.
La remissione clinica di malattia
La concezione più moderna nell’ambito dell’efficacia e dell’efficienza dei farmaci è quella di remissione clinica di malattia. Ad oggi sviluppata nell’ambito dell’asma grave, che ricordiamo essere l’asma che non risponde adeguatamente al massimo delle terapie inalatorie, la remissione clinica di malattia è un concetto più completo di quello del controllo, che andremo a descrivere qui di seguito.
Cosa si intende per remissione?
Con l’avvento dei biologici è stato possibile ottenere un buon controllo di malattia anche nei pazienti affetti da asma severo. Tuttavia, i trial clinici sviluppatisi nel corso del tempo, si sono prevalentemente concentrati su un singolo outcome per volta (riduzione delle riacutizzazioni, riduzione dello steroide sistemico, miglioramento della qualità della vita o riduzione della sintomatologia). Con l’introduzione del concetto di remissione, si è passati ad una visione d’insieme di questi già citati aspetti.
Il concetto di remissione come obiettivo terapeutico è nato in ambito di altre patologie infiammatorie croniche, come l’artrite reumatoide, dove si declina in una risoluzione della sintomatologia e delle alterazioni di laboratorio, prevenendo alterazioni funzionali irreversibili.
Tale concetto, applicato in asma, non deve essere interpretato come cura o modifica di malattia, in quanto questo implicherebbe uno spegnimento dello stato infiammatorio sottostante la patologia, un’assenza di rimodellamento e ipereattività delle vie aeree anche in assenza di trattamento. Non deve essere confuso nemmeno con il controllo di malattia. Per parlare di remissione sono necessari l’interruzione di ogni tipo di terapia steroidea sistemica, la stabilizzazione della funzionalità respiratoria, l’assenza di esacerbazioni di malattia ed un controllo della patologia misurato con questionari specifici come l’Asthma Control Test (ACT) per 12 mesi.
Diverse definizioni di remissione clinica
Esistono molte definizioni, attualmente disponibili, per il concetto di remissione clinica di malattia, non sempre simili tra loro, nonostante il concetto stia diventando sempre più importante, prova ne sia che le linee guida e i consensi internazionali stanno fornendo diverse definizioni e sottolineando la necessità di introdurre questo risultato nella gestione quotidiana del paziente asmatico e come obiettivo negli studi clinici.
Nonostante non vi sia un unanime accordo sul concetto di remissione, le differenze evidenziate sono minime e tutti sono concordi sul fatto che la remissione si debba articolare nei quattro criteri sopracitati: la mancata necessità di ricorrere al corticosteroide sistemico per la gestione di attacchi acuti o come terapia di mantenimento, la mancanza di esacerbazioni, buon controllo dei sintomi della malattia e ottimizzazione della funzionalità respiratoria.
Un altro punto cardine insito nella definizione di remissione è rappresentato dal concetto del tempo; ovvero per quanto tempo un paziente debba soddisfare i precedenti criteri per raggiungere la clinical remission. La maggioranza degli autori è concorde su un tempo di osservazione minimo di 1 anno, altri, tuttavia, ritengono sia necessaria un’osservazione più lunga (2 o 3 anni).
Tra il panorama eterogeneo delle definizioni, particolare attenzione merita quella proposta in Italia dal registro nazionale sull’asma grave SANI (Severe Asthma Network Italy), in quanto declina tale concetto in due livelli: remissione completa e remissione parziale. Entrambi i livelli prevedono l’abbandono della terapia steroidea sistemica altri tre criteri: il controllo dei sintomi, l’ottimizzazione della funzionalità respiratoria e la mancanza di esacerbazioni. Quando sono presenti tutti i criteri contemporaneamente, possiamo parlare di remissione completa, quando, invece, è presente l’imprescindibile sospensione dello steroide e due degli altri tre criteri, parliamo di remissione parziale (Tabella 1).
Tale classificazione attribuisce particolare dinamismo al concetto di remissione, rendendo più facile la sua applicazione in ambito pratico, guidando il clinico nella scelta della terapia più adatta per il proprio paziente.
Il futuro dell’asma
Il futuro della gestione di questa patologia, non può prescindere da un’univoca definizione di remissione clinica di malattia, da una maggiore ed ancora più approfondita conoscenza di quelli che sono i meccanismi che governano questa malattia, in particolar modo per quanto riguarda i pazienti che hanno una infiammazione definita come non tipo due, per la quale ad oggi sono a disposizione poche terapie.
Per ciò che riguarda il futuro dell’asma bisogna fare un distinguo per quelle che sono le forme lievi moderate e l’asma grave. In ogni caso l’obiettivo comune sarà quello di evitare le riacutizzazioni di malattia, l’utilizzo di corticosteroidi sistemici, garantendo un’eccellente qualità di vita al paziente.
A. Riguardo alla forma grave sarà sempre più importante andare a valutare i farmaci in grado di garantire una remissione duratura nel tempo, una possibile restitutio ad integrum dell’epitelio e del bronco nella sua interezza.
B. Per ciò che concerne l’asma lieve moderato invece sarà interessante osservare, ed in questo i registri nazionali, come il MANI, registro Italiano dell’asma lieve-moderata, saranno fondamentali, monitorare l’evoluzione della malattia di questi pazienti, le caratteristiche di quelli che diverranno nel tempo asmatici gravi (traiettoria della malattia), al fine di essere in grado di riconoscerli anticipatamente ed intervenire prima possibile.
Indubbiamente sia A che B costituiranno i prossimi passi della ricerca clinica e di quella traslazionale, che potranno portare all’early treatment, cioè il trattamento precoce con i biologici, ma fondamentale è definire l’elegibilità al trattamento alla sottopopolazione (fenotipo) dei pazienti che sapremo essere quelli destinati a sviluppare il rimodellamento delle vie aeree e la malattia grave.
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