Infezione da Helicobacter pylori e malattie extragastriche

Rocco Maurizio Zagari*, Marco Romano**

*Dipartimento di Scienze mediche e chirurgiche (DIMEC), Università di Bologna;
**Dipartimento di Medicina di precisione e medicina interna, Università della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli

• L’infezione da H. pylori è molto comune e secondo i dati colpisce circa metà della popolazione italiana. Notoriamente associata a patologie gastroduodenali  (ulcera peptica, adenocarcinoma gastrico), oggi sempre più evidenze collegano l’infezione da H. pylori a una serie di manifestazioni extragastriche.
• Allo stato attuale tuttavia, non è ancora possibile stabilire una correlazione causa-effetto, dato che la maggior parte delle evidenze proviene da studi epidemiologici (con diversi bias). Sicuramente, l’infezione andrebbe ricercata e, se presente, eradicata nei soggetti con alcune patologie ematologiche (IDA, ITP, carenza di vitamina B12).

L’infezione da Helicobacter (H.) pylori è molto comune e colpisce all’incirca la metà della popolazione italiana. È nota per essere la causa di malattie gastroduodenali, come l’ulcera peptica e l’adenocarcinoma gastrico, ma un numero crescente di evidenze collega l’infezione da questo batterio anche a una serie di manifestazioni extragastriche (1). Questa review passa in rassegna le associazioni di maggiore interesse riportate in letteratura. Per alcune di esse, la correlazione risulta così forte e il meccanismo patogenetico così chiaro che le Linee guida (2,3) suggeriscono, in questi casi, di effettuare la ricerca del batterio e, se presente, eradicarlo con una terapia antibiotica. Per altre malattie solo una o poche associazioni sono al momento descritte, senza una comprensione chiara dei meccanismi patogenetici, e sono necessari ulteriori studi prima di stabilire legami certi con l’infezione da H. pylori.

IL BATTERIO

L’Helicobacter pylori è un batterio Gram-negativo che ha come principale serbatoio nel corpo umano lo stomaco. La prevalenza dell’infezione varia a seconda dell’area geografica, dell’età, dell’etnia e delle condizioni socio-economiche: è maggiore nelle aree in via di sviluppo e in quelle con basso livello socio-economico (4,5). Il batterio possiede caratteristiche microbiologiche che gli permettono di sopravvivere nell’ambiente acido gastrico. La trasmissione dell’infezione avviene principalmente attraverso il circuito oro-fecale, in particolare attraverso acqua o cibo contaminato. È possibile anche la trasmissione oro-orale, dato che il batterio è stato isolato nella saliva e nella placca dentale (6).
L’H. pylori è la causa principale della gastrite cronica e della malattia da ulcera peptica. Ha un ruolo patogenetico determinante nello sviluppo dell’adenocarcinoma gastrico distale e del linfoma MALT gastrico (tessuto linfoide associato alla mucosa). Il batterio può contribuire alla carcinogenesi gastrica stimolando la proliferazione delle cellule gastriche non controbilanciata da un’apoptosi adeguata.
Lo spettro delle malattie gastroduodenali associate con l’evoluzione dell’infezione è ampio. La maggior parte dei soggetti infettati (circa l’80-85 per cento) sviluppa una gastrite lieve; in questi soggetti è poco probabile un’evoluzione clinica severa. Il 10-15 per cento circa degli individui infetti sviluppa una gastrite prevalente dell’antro, nella quale l’ipergastrinemia è associata con un aumento della secrezione gastrica e con il possibile sviluppo di dispepsia o ulcera duodenale. L’1-2 per cento circa dei soggetti sviluppa una gastrite prevalente del corpo dello stomaco, associata con gastrite atrofica multifocale, aumentata gastrinemia, ipocloridria e possibile sviluppo di ulcera gastrica o adenocarcinoma (1).
Il motivo per il quale l’infezione da H. pylori è associata con fenotipi gastrici e con evoluzioni cliniche differenti non è ben chiaro, ma è probabile che vi sia un’interazione importante tra fattori di virulenza del batterio (es. CagA, ureasi, VacA e babA2), fattori ambientali (es. status socio-economico e nutrizionale, esposizione a sostanze tossiche) e substrato genetico dell’ospite.

MALATTIE NEUROLOGICHE

H. pylori e ictus

Sebbene alcuni studi in letteratura riportino un’associazione tra l’infezione da H. pylori, in particolare per i ceppi CagA-positivi, e l’ictus, un’analisi prospettica di coorte condotta nel 2013 nell’ambito del NHANES III su 9.885 individui con ictus non solo non ha riscontrato un aumento della mortalità, ma anzi riferisce una mortalità più bassa nei soggetti con infezione da H. pylori rispetto al resto della popolazione (7). Altri Autori hanno dimostrato che l’infezione e la presenza di ceppi CagA-positivi sono fattori di rischio significativi per l’ictus ischemico (8). Differenze nella popolazione studiata e nei metodi per accertare la presenza del batterio possono in parte spiegare le discrepanze tra gli studi. I meccanismi patogenetici non sono chiari, ma vi è l’ipotesi che l’H. pylori aumenti l’espressione di mediatori dell’infiammazione e attivi le piastrine e i fattori coinvolti nella coagulazione (9).

H. pylori e malattia di Alzheimer

Molti studi hanno indagato la correlazione tra l’infezione da H. pylori e la malattia di Alzheimer. Huang ha riportato un rischio 1,6 volte maggiore di sviluppare la malattia di Alzheimer nei soggetti con l’infezione rispetto ai non infetti, suggerendo un possibile ruolo del batterio nella patofisiologia dell’Alzheimer (10). Roubaud Baudron riporta un rischio 1,5 volte maggiore di sviluppare demenza nell’arco di 20 anni di follow-up nei soggetti infetti rispetto ai non infetti (11). Beydoun ha riportato un’associazione tra l’infezione da H. pylori e una riduzione delle capacità cognitive (12). Altri studi mostrano inoltre che l’eradicazione del batterio può avere un’influenza positiva sulle manifestazioni della malattia di Alzheimer (13). Diverse le ipotesi messe in campo fino a oggi per spiegare l’associazione tra il batterio e la malattia di Alzheimer (14). Un’ipotesi è che l’H. pylori possa accedere al cervello attraverso una via oro-nasale-olfattiva, inducendo neurodegenerazione. Un’altra ipotesi è che l’H. pylori possa accedere al cervello mediante i monociti infettati dal batterio stesso, attraverso la barriera emato-encefalica alterata: questo può indurre un aumento della produzione di mediatori dell’infiammazione come il TNF-alfa, che può a sua volta contribuire alla distruzione della barriera emato-encefalica attraverso l’azione delle metalloproteinasi. Una terza ipotesi è che il batterio possa accedere al cervello in modo rapido attraverso una via neurale retrograda dal tratto gastrointestinale, portando alla neurodegenerazione (14). Tuttavia non tutti gli studi confermano l’associazione tra l’infezione e la malattia di Alzheimer.

H. pylori e malattia di Parkinson

Anche per la malattia di Parkinson vi sono diversi riscontri di un’associazione con l’infezione da H. pylori. Una metanalisi del 2017, che ha incluso otto studi per un totale di oltre 33mila partecipanti, ha dimostrato che l’infezione da H. pylori potrebbe essere un fattore di rischio per la malattia di Parkinson (15). Uno studio di Huang pubblicato nel 2018, condotto nella popolazione generale di Taiwan, ha dimostrato che l’infezione era associata in modo significativo con un aumentato rischio di malattia di Parkinson solo negli individui oltre i 60 anni di età (16). Secondo alcuni Autori, l’infezione da H. pylori può diminuire la biodisponibilità di L-3,4-diidrossifenilalanina (L-dopa, usata nel trattamento del Parkinson), attraverso l’infiammazione della mucosa duodenale, che è la sede di assorbimento della L-dopa (17). Infatti, l’eradicazione dell’infezione sembra essere associata con una maggiore biodisponibilità di L-dopa e con outcome clinici migliori (18,19). È stato ipotizzato che le citochine pro-infiammatorie associate con la malattia gastroduodenale cronica possano indurre infiammazione cerebrale attraverso una distruzione della barriera emato-encefalica e la morte dei neuroni dopaminergici e possano essere in ultima analisi responsabili del parkinsonismo (20).

H. pylori e sclerosi multipla

Ancora controversa è invece la correlazione tra l’infezione da H. pylori e la sclerosi multipla, con dati in letteratura non concordi. Vi sono tuttavia evidenze sperimentali: per esempio, l’infezione sembra essere un fattore di rischio per lo sviluppo degli anticorpi antiaquaporin 4 (AQP4) della sclerosi multipla, attraverso un mimetismo molecolare tra AQP4 e AQP del batterio (7).

H. pylori e sindrome di Guillan-Barrè

La sindrome di Guillain-Barré è una neuropatia acuta autoimmune caratterizzata da una paralisi progressiva degli arti con un pattern distale-prossimale (prima sono colpite le gambe, poi le braccia). Può causare complicazioni anche mortali, in particolare se vi è un coinvolgimento dei muscoli respiratori o del sistema nervoso autonomico. All’origine della malattia vi è di solito un’infezione. Il Campylobacter jejuni, la causa prevalente di gastroenterite batterica, è stato associato con la sindrome di Guillan-Barrè , e il possibile meccanismo patogenetico vede in causa un mimetismo molecolare tra i gangliosidi dei nervi periferici e i lipopolisaccardi (LPS) del C. jejuni (l’acido sialico, componente caratteristico dei gangliosidi umani, è presente tra gli antigeni di superficie del batterio). L’H. pylori ha una sequenza di LPS ad alto peso molecolare che è stata riscontrata in un terzo dei sierotipi di C. jejuni. Pertanto, un mimetismo molecolare tra gli antigeni dell’H. pylori e i gangliosidi dei nervi periferici può essere responsabile dell’associazione tra l’infezione da questo batterio e la sindrome di Guillan-Barrè (9). Alcuni Autori hanno dimostrato che la presenza di IgG anti-H. pylori era significativamente più elevata nel siero di pazienti con sindrome di Guillan-Barrè che nei controlli e che il CFS era positivo per questi anticorpi nell’80 per cento dei pazienti e solo nel 20 per cento dei controlli (9). Un altro studio dimostra la presenza di IgG contro la citotossina VacA dell’H. pylori nel liquido cerebrospinale di pazienti con sindrome di Guillan-Barrè e suggerisce che tali anticorpi possano legarsi ai canali ionici nelle cellule di Schwann, portando a una demielinizzazione dei neuroni motori in questi pazienti (21). Si tratta di studi su piccoli campioni di pazienti, pertanto sono necessari trial su campioni più ampi per dimostrare una reale associazione tra il batterio e la sindrome di Guillan-Barrè .

MALATTIE CARDIOVASCOLARI

Il primo report in assoluto di una correlazione tra l’infezione da H. pylori e le malattie cardiovascolari si deve a Mendall, che nel 1994 ha descritto in uno studio prospettico un’associazione significativa tra questa infezione e lo sviluppo di malattia coronarica in maschi tra i 45 e i 65 anni di età (22). L’ipotesi che i fattori infettivi possano giocare un ruolo nella patogenesi della malattia coronarica è stata sviluppata più di recente. Uno studio di Lai pubblicato nel 2015 ha dimostrato che l’infezione da H. pylori aumenta il rischio di malattia coronarica acuta anche in assenza (o dopo la rimozione) di fattori di rischio (23).
Il ruolo più probabile del batterio nella patogenesi della malattia coronarica è legato alla sua capacità di causare uno stato infiammatorio cronico persistente nella mucosa gastrica che può avere anche effetti infiammatori sistemici (24). Nello stomaco, la tossina VacA e l’ureasi contribuiscono alla distruzione delle giunzioni serrate tra le cellule epiteliali gastriche e possono così permettere ad agenti batterici di entrare in contatto con le cellule del sistema immunitario (25). Gli antigeni dell’H. pylori possono sia interagire direttamente con l’endotelio vascolare, sia formare complessi con il colesterolo LDL/oxLDL (26). L’ipotesi infiammatoria è confermata da numerosi studi che hanno indagato l’associazione tra l’aumento di marker infiammatori come la proteina C-reattiva (CRP), l’interleukina 6 e il TNF-alfa, e la malattia coronarica (27). Un’altra ipotesi è che gli antigeni dell’H. pylori possano indurre un’espansione delle cellule B e T e causare una produzione di anticorpi auto-reattivi attraverso un fenomeno di mimetismo molecolare (28).
L’analisi della letteratura mostra che la positività degli anticorpi sierici anti-tossina CagA è strettamente associata con le malattie cardiache, incluse l’aterosclerosi, l’angina instabile, la sindrome X e la malattia coronarica (29). La CagA è il più importante fattore di virulenza dell’H. pylori e i ceppi CagA-positivi sono associati con un aumento della produzione di IL-8, che è un marker dell’infiammazione.
I dati sull’associazione tra l’infezione da H. pylori e l’infarto del miocardio sono discordanti. Ikeda ha dimostrato che solamente i ceppi CagA-positivi sono associati con un aumentato rischio di infarto del miocardio (30). Una metanalisi di 26 studi su oltre 20mila pazienti ha dimostrato l’esistenza di un’associazione significativa tra l’infezione da H. pylori e il rischio di infarto miocardico (31). Tuttavia, a oggi, non vi sono dati sufficienti in letteratura per poter definire l’H. pylori come fattore causale delle malattie cardiovascolari.

MALATTIE METABOLICHE

L’associazione tra infezione da H. pylori e diabete mellito è stata suggerita di recente, ma appare ancora poco chiara. Uno studio su una popolazione cinese ha dimostrato che livelli elevati di emoglobina glicata (HbA1c) erano associati in modo significativo con l’infezione da H. pylori nei soggetti oltre i 65 anni di età (32). Bégué ha riportato che l’eradicazione del batterio nei pazienti con diabete mellito tipo 1 poteva essere associata con un migliore controllo della glicemia (valutato con l’andamento della HbA1c) nei due anni successivi all’eradicazione dell’infezione (33).
Alcuni studi hanno valutato anche le complicanze associate con il diabete mellito. Wang ha descritto una possibile correlazione tra l’infezione da H. pylori e il rischio di nefropatia o di neuropatia in una popolazione asiatica (34). È stata riportata l’esistenza di un’associazione tra la microalbuminuria in soggetti diabetici e l’infezione da H. pylori (35), e in particolare nei pazienti CagA-positivi. Dati in letteratura mostrano che l’eradicazione dell’H. pylori può migliorare l’insulinoresistenza (36); tuttavia altri Autori non confermano questi dati (37). Diversi studi hanno dimostrato una prevalenza più elevata di sindrome metabolica nei pazienti con H. pylori (38). Alcuni Autori hanno evidenziato cambiamenti del profilo lipidico associati con l’infiammazione di basso grado indotta dal batterio e dimostrato che queste alterazioni nei lipidi nel siero possono promuovere i processi aterogenici (39). Niemelä e altri, in uno studio su una popolazione finlandese, hanno dimostrato livelli più elevati di colesterolo e di trigliceridi nei soggetti maschi con l’infezione da H. pylori (40).

MALATTIE EPATOBILIARI

H. pylori e steatoepatite non alcolica

Studi recenti mostrano un’associazione tra la steatoepatite non alcolica (NAFLD) e l’infezione da H. pylori (41). Polyzos ha evidenziato la presenza di alti livelli di IgG anti-H. pylori nel siero di pazienti con NAFLD rispetto a soggetti di controllo senza l’affezione epatica e hanno riscontrato negli stessi pazienti bassi livelli di adiponectina circolante (42). La carenza di adiponectina è associata con una condizione pro-infiammatoria implicata nell’eziopatogenesi della NAFLD e che si osserva anche nell’obesità e in altri disordini metabolici. L’ipotesi è che l’H. pylori possa essere correlato con un peggioramento dello stato infiammatorio del fegato, a prescindere dall’eziologia della malattia sottostante (43); a causa dell’aumentata permeabilità della mucosa gastrica e intestinale, gli antigeni del batterio potrebbero entrare nella circolazione sanguigna e raggiungere il fegato attraverso la vena porta, causando un danno epatico (44). Sumida suggerisce che l’eradicazione dell’H. pylori possa avere un ruolo importante nel trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH) attraverso la diminuzione del TNF-alfa il quale, insieme con altre citochine pro-infiammatorie come IL-1beta, IL-6 e IL-8, è direttamente correlato con l’eziopatogenesi della NASH e dell’insulinoresistenza (45).

H. pylori ed epatocarcinoma

Il ruolo dell’H. pylori nella carcinogenesi epatica è controverso. Verhoef e Pellicano hanno riportato una maggiore prevalenza dell’H. pylori nei pazienti con epatocarcinoma (46,47). Esmat suggerisce che l’infezione con ceppi di H. pylori CagA positivi possa avere un ruolo importante nella progressione da epatite cronica a cirrosi ed epatocarcinoma (48). Tuttavia, allo stato attuale, non vi sono evidenze sufficienti per trarre una conclusione certa sulla relazione tra il batterio e le epatopatie.

MALATTIE EMATOLOGICHE

H. pylori e anemia da carenza di ferro

È ben nota l’associazione tra l’anemia da carenza di ferro e l’infezione da H. pylori. Diverse metanalisi condotte tra il 2008 e il 2010 hanno concluso che vi è una stretta associazione tra questo tipo di infezione e l’anemia da carenza di ferro (49, 50); le Linee guida raccomandano di ricercare e di eradicare il batterio in caso di anemia da carenza di ferro (2,3). Diversi studi hanno dimostrato un miglioramento dell’anemia dopo eradicazione del batterio (51,52).

H. pylori e carenza di vitamina B12

La vitamina B12 è il coenzima di molte reazioni enzimatiche che portano alla sintesi del DNA e una sua carenza cronica può essere causa di anemia perniciosa, di neuropatia periferica e di lesioni del midollo spinale. Lahner e altri hanno mostrato un’associazione tra bassi livelli della vitamina B12 nel siero e l’infezione da H. pylori in una revisione sistematica di 17 studi per un totale di 22.454 pazienti (53). Il meccanismo patofisiologico dell’associazione tra la carenza di vitamina B12 e l’infezione da H. pylori non è chiaro. L’assorbimento della vitamina B12 può essere compromesso nella gastrite predominante del corpo dello stomaco causata dall’infezione.

H. pylori e porpora trombocitopenica idiopatica

La piastrinopenia autoimmune primaria cronica, già denominata porpora trombocitopenica idiopatica, è un disordine del sistema immunitario caratterizzato da porpora trombocitopenica idiopatica isolata in assenza di altre cause. Molti studi in letteratura hanno riportato un’associazione tra l’infezione da H. pylori e la porpora trombocitopenica idiopatica, e aumenti significativi della conta piastrinica dopo l’eradicazione dell’infezione, con percentuali che vanno dal 32 al 100 per cento secondo Autori italiani (54) e dal 26 al 100 per cento nella letteratura globale (55,60). La patogenesi della porpora trombocitopenica idiopatica associata con l’infezione da H. pylori è con tutta probabilità multifattoriale. La Figura 1 riassume i principali meccanismi che si ritiene siano responsabili dell’associazione tra infezione da H. pylori, anemia da carenza di ferro, carenza di vitamina B12 e porpora trombocitopenica idiopatica (1).

Fonte: Gravina AG, Zagari RM, De Musis C et al.
World J Gastroenterol 2018; 24: 3204-21

MALATTIE DERMATOLOGICHE

H. pylori e rosacea

La rosacea, dermatite facciale cronica caratterizzata da eritema e da teleangectasie, è la manifestazione cutanea più comunemente associata con l’infezione da H. pylori. Gravina ha riportato un’infezione da H. pylori nel 48,9 per cento dei pazienti con rosacea, contro il 26,7 per cento dei controlli, e una regressione parziale o totale della dermatosi dopo eradicazione del batterio nel 96,6 per cento dei pazienti (57). Altri Autori hanno riportato un’infezione da H. pylori nell’81 per cento dei soggetti con rosacea e nella stragrande maggioranza dei casi si trattava di ceppi CagA-positivi (58). Sebbene la correlazione tra infezione da H. pylori e rosacea sia ancora oggetto di dibattito, i risultati degli studi finora pubblicati suggerirebbero di eseguire il test e di eradicare il batterio nei pazienti con questa dermatite.
w H. pylori e psoriasi
La psoriasi è una malattia infiammatoria autoimmune della pelle, di solito cronica e ricorrente. La sua associazione con l’infezione da H. pylori è controversa. In supporto di un ruolo causale del batterio, uno studio di Onsun ha dimostrato che l’eradicazione del batterio determinava un miglioramento più rapido rispetto al solo trattamento con acitretina (59).

H. pylori e alopecia

I dati sull’associazione tra alopecia areata e infezione da H. pylori sono discordanti, con Autori che riportano un’alta prevalenza dell’infezione e altri che non confermano l’associazione. Per ottenere evidenze più accurate su queste correlazioni servirebbero studi controllati su popolazioni più ampie.

H. pylori e malattie bollose autoimmuni

Le malattie bollose autoimmuni sono un gruppo di disordini dermatologici che comprendono pemfigo, pemfigoide, epidermolisi bollosa acquisita, dermatite erpetiforme e dermatosi bollosa lineare da IgA. Pochi studi hanno investigato l’associazione tra queste malattie e l’H. pylori, dimostrando un’alta prevalenza dell’infezione nei soggetti con queste malattie dermatologiche (60).

H. pylori e porpora Schönlein-Henoch

La porpora di Schönlein-Henoch è una condizione autoimmune caratterizzata dalla deposizione di IgA nella pelle e in altri organi, come il rene, le articolazioni e il tratto gastrointestinale. L’insorgenza della malattia è caratterizzata dalla comparsa di lesioni violacee sulla cute. Solo pochi studi supportano l’associazione tra SHP e infezione da H. pylori, e dimostrano un miglioramento delle lesioni dopo l’eradicazione del batterio (61). Sono necessari studi clinici più ampi prima di trarre conclusioni su questa correlazione.

MALATTIE ALLERGICHE

Due metanalisi in letteratura hanno riportato un ruolo protettivo dell’infezione da H. pylori nei confronti dell’asma (62-64), in particolare nei bambini e nei giovani con un esordio precoce delle allergie (65). L’H. pylori può proteggere verso l’ipereattività bronchiale, l’eosinofilia bronco-alveolare e l’infiammazione polmonare. La protezione è fortemente dipendente dai linfociti T regolatori (Treg), ed è compromessa dall’eradicazione completa dell’infezione (62).
Quando si analizza l’associazione tra l’infezione da H. pylori e le allergie, bisognerebbe tenere in considerazione anche la cosiddetta ipotesi dell’igiene e la ridotta prevalenza di malattie allergiche tra coloro che possiedono animali domestici. Come noto, l’infezione da H. pylori è associata con scarse condizioni igieniche, con il sovraffollamento e con un basso livello socio-economico. Queste condizioni, come pure il possedere animali domestici, possono esporre a batteri o antigeni che possono ridurre il rischio di malattie allergiche. Pertanto, nell’interpretare gli studi sulla correlazione tra H. pylori e allergie, si dovrebbe considerare una serie di possibili fattori confondenti prima di trarre conclusioni su presunte correlazioni causa-effetto (66).

Conclusioni

 

Molte sono le malattie extragastriche per le quali è riportata una correlazione con l’infezione da Helicobacter pylori. Tuttavia, la maggior parte delle evidenze deriva da studi epidemiologici in cui peraltro numerosi fattori confondenti non sono stati analizzati in modo adeguato, e questo rende impossibile stabilire una correlazione causa-effetto. Pertanto, allo stato attuale e in accordo con le linee guida Nazionali ed Europee (Linee guida Maastricht V/Firenze) sulla gestione dell’infezione da H. pylori (2,3), l’infezione dovrebbe essere ricercata e, se presente, eradicata solo nei pazienti con IDA, con ITP e con carenza di vitamina B12.

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