a cura di: Laura Econimo(1), Letizia Zeni(1) Diego Toso(1), Roberta Cortinovis(1), Chiara Dordoni(2), Francesco Scolari(1), Federico Alberici(1)(3) Claudia Izzi (2)(4)
1. SC Nefrologia, ASST Spedali Civili Brescia
2. UOC Genetica clinica, ASST Spedali Civili Brescia
3. Dip. di Specialità medico-chirurgiche scienze radiologiche e sanità pubblica, Università degli studi di Brescia
4. Dip. di Medicina molecolare e traslazionale, Università degli studi di Brescia
Gli autori sono membri della Società Italiana di Nefrologia
in collaborazione con 
La malattia renale policistica autosomica dominante dell’adulto (ADPKD) è la più comune nefropatia ereditaria, con una prevalenza stimata tra 1/1.000 e 1/2.500 individui (1,2). L’ADPKD rappresenta la quarta causa di malattia renale terminale per incidenza e prevalenza (3); si stima che in Europa un paziente in dialisi su 10 sia affetto da ADPKD (4), e in Italia vi siano almeno 32.000 soggetti affetti dalla malattia (5,6).
L’ADPKD si caratterizza per la formazione di cisti renali bilaterali che crescono in modo graduale e costante, causando un progressivo incremento della dimensione dei reni con sovvertimento del parenchima renale. Questo processo si associa nelle prime fasi ad ipertensione arteriosa e successivamente a manifestazioni renali quali episodi di sanguinamento delle cisti (emorragie intracistiche o macroematuria), calcolosi renale, infezione delle cisti, diminuzione della qualità della vita per dolore e ingombro addominale.
Nonostante il progressivo sovvertimento del parenchima renale, la funzione renale si mantiene a lungo normale o solo lievemente decurtata. Solo quando la maggior parte dei nefroni sono coinvolti e le dimensioni renali notevolmente aumentate, la funzionalità renale diminuisce, usualmente dopo i 40 anni, portando progressivamente alla malattia renale terminale (7,8).
La malattia si caratterizza per coinvolgimento anche extrarenale (Tabella 1) che si osserva con frequenza variabile con cisti in altri organi, prevalentemente a livello epatico e meno frequentemente in pancreas, vesciche seminali, membrana aracnoidea; altre manifestazioni di malattia possono essere diverticolosi, valvulopatie cardiache (es. prolasso mitralico), ernie della parete addominale ed inguinali e non da ultimo anomalie vascolari (es. aneurismi intracranici, dilatazione della radice aortica e dissezione dell’aorta toracica) (9,10).
Tabella 1 Manifestazioni extrarenali in ADPKD
Fonte: modificata da KDIGO-ADPKD 2025 (8) e Bergmann et al. 2018 (7)
La diagnosi di malattia è essenzialmente clinica e si basa su criteri radiologici all’ecografia dell’addome (numero di cisti per lato; Tabella 2) associati alla presenza di familiarità per malattia cistica renale; in assenza di familiarità diventa rilevante lo studio genetico.
Tabella 2 Criteri ecografici di diagnosi in base ad età, numero di cisti e genotipo
in presenza di familiarità per ADPKD
Note: PPV, valore predittivo positivo; SEN, sensibilità
Fonte: modificata da Pei et al. 2009 (74)
Nella maggior parte dei pazienti, l’ADPKD è causata da varianti patogenetiche in eterozigosi nei geni PKD1 o PKD2, identificate rispettivamente nel 78% e nel 15% dei casi (7,11), e viene trasmessa con modalità autosomica dominante. Più raramente, l’ADPKD è causata da una variante patogenetica in eterozigosi nei geni ALG5, ALG9, DNAJB11, GANAB o IFT140, che usualmente mostrano un fenotipo più mite e ad esordio più tardivo.
In una minoranza di pazienti, meccanismi di ereditarietà complessa (biallelica, digenica, mosaicismo ecc.) possono determinare quadri atipici o ad insorgenza precoce (12,13). La maggior parte degli individui diagnosticati con ADPKD ha un genitore affetto mentre il 10%-20% sviluppano la malattia a causa di una variante patogenetica de novo non ereditata (14).
I geni PKD1 e PKD2 codificano rispettivamente per le proteine policistina-1 e policistina-2 , espresse non solo a livello delle cellule epiteliali dei tubuli renali maturi, ma anche in altri tessuti quali il cuore, il fegato, l’osso, le ghiandole endocrine, la muscolatura liscia dei vasi ed il piccolo intestino (15-18); tale ampia espressione tissutale, spiega i numerosi coinvolgimenti extrarenali.
L’importanza di una gestione multidisciplinare del paziente
Per le caratteristiche sistemiche della malattia, nella gestione di pazienti ADPKD è indispensabile un approccio multidisciplinare, che vede il nefrologo al centro della cura del malato. Elementi importanti da acquisire per una prima valutazione specialistica nel sospetto di rene policistico, oltre alla storia familiare, sono ecografia addome con valutazione delle dimensioni renali, del numero di cisti e della presenza o meno di cisti epatiche, ecocardiografia, esami di funzione renale ed epatica.
È importante inoltre che un approccio multidisciplinare prosegua anche dopo il raggiungimento dell’insufficienza renale terminale in modo da garantire una corretta gestione nel tempo anche delle problematiche extrarenali associate alla malattia policistica renale.
Pur non entrando nel dettaglio, riassumiamo nella Figura 1 gli elementi da considerare nella gestione complessiva di un paziente.
Figura 1 Mappa concettuale della gestione clinica multidisciplinare
del rene policistico autosomico dominante dell’adulto
Fonte: modificata da capitolo “Terapia del rene policistico autosomico dominante dell’adulto” in “Manuale di Nefrologia III” ed.
Garibotto-Pontremoli et al. (73); ottenuta con permesso di pubblicazione da Edizioni Minerva Medica S.p.A
In considerazione delle caratteristiche genetiche della malattia, l’approccio al singolo paziente non può prescindere da una valutazione dell’intera famiglia con lo scopo di identificare altri possibili membri affetti ed impostare precocemente eventuali terapie. È pertanto importante fornire anche un counselling genetico finalizzato a comprendere le informazioni mediche, inclusa la diagnosi pre- e post-natale, il possibile decorso della malattia, gli interventi preventivi, terapeutici ed assistenziali disponibili, la componente genetica della malattia e il rischio di trasmissione della malattia, la valutazione di potenziali donatori di rene ai familiari affetti per poter escludere la diagnosi di malattia, le opzioni procreative (19).
Approccio terapeutico
L’obiettivo principale delle terapie ad oggi disponibili è rallentare la velocità di progressione della malattia renale e pertanto ritardare la necessità di dialisi. Allo stato attuale, oltre a mettere in atto misure nefroprotettive la cui efficacia è stata consolidata negli anni in pazienti ADPKD, è possibile associare, in pazienti a rapida progressione, terapie mirate a contrastare meccanismi specifici alla base della patologia (“targeted therapy”), come sottolineato anche nelle più recenti linee guida internazionali “Clinical Practice Guideline for the Evaluation, Management, and Treatment of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease” (8). Di seguito descriviamo i principali approcci terapeutici esistenti.
Controllo pressione arteriosa
L’ipertensione arteriosa è comune in pazienti affetti da ADPKD ed usualmente anticipa il declino della funzione renale (20-22). Lo scarso controllo pressorio non solo rappresenta un fattore di rischio cardiovascolare, come in altre malattie renali croniche, ma l’insorgenza di ipertensione arteriosa prima dei 35 anni di età è correlata a rapida progressione di insufficienza renale in pazienti ADPKD (22). Il controllo stesso della pressione arteriosa, indipendentemente dalla strategia terapeutica, è pertanto prioritario (23).
Gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAASi) sono ad oggi considerati la prima scelta in pazienti ADPKD, sia in considerazione dell’aumentata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone in ADPKD (24) che del loro utilizzo nei principali trial volti a valutare l’impatto del controllo della pressione in ADPKD (HALT Progression of Polycystic Kidney Disease -HALT-PKD study) (25-27).
L’utilizzo di RAASi è pertanto raccomandato in tutti i pazienti ADPKD per ottenere valori di PA <130/80 mmHg. Inoltre, in pazienti ADPKD di età compresa tra 18 e 50 anni con filtrato glomerulare stimato (eGFR, estimated glomerular filtration rate) >60 ml/min, il controllo pressorio rigoroso (target PA <110/75 mmHg) si è dimostrato più efficace rispetto al controllo standard (target PA <130/80 mmHg) nel ridurre la velocità di crescita del volume renale (25) e nel rallentare la velocità di peggioramento di eGFR in pazienti ad alto rischio (26).
Dieta iposodica
Nei pazienti ADPKD è stata dimostrata una correlazione tra escrezione urinaria di sodio, un indicatore indiretto dell’introito di sodio alimentare, e la crescita del volume renale in stadi precoci di malattia (studio CRISP 2011) (28) ed è stato chiarito come l’escrezione urinaria di sodio fosse direttamente correlata alla velocità di crescita renale e al declino della funzione renale (post hoc analisi studio HALT-PKD) (29). Alla luce di tali dati nei pazienti ADPKD è raccomandato un apporto limitato di cloruro di sodio (5-7 g/die).
Introito idrico
In pazienti ADPKD evitare la disidratazione e l’ipovolemia ha un ruolo fondamentale (30). La ridotta capacità di concentrare urine, che talvolta si manifesta clinicamente con sete, poliuria e polidipsia, è considerata una caratteristica comune anche in stadi precoci di malattia (31,32). Si raccomanda comunemente un’assunzione di liquidi >3-3,5 l/die (33,34).
Fumo di sigaretta
L’astensione dal fumo di sigaretta è raccomandata nei pazienti ADPKD in considerazione dell’impatto sul rischio cardiovascolare (9, 35). Il fumo si associa a maggior velocità di declino della funzione renale nella popolazione ADPKD (36, 37) e anche dati derivati da modelli animali di PKD hanno permesso di confermare che il fumo aggrava sia la patologia renale che cardiaca (38).
Attività fisica e controllo del peso corporeo
In pazienti ADPKD è dimostrata una correlazione diretta tra sovrappeso, ed in particolare obesità, e velocità di peggioramento renale sia in termini di incremento del volume renale che di velocità di perdita di eGFR (39).
La scelta della tipologia di attività sportiva in pazienti affetti da ADPKD va ponderata. Nei pazienti ADPKD, a fronte dei benefici associati ad uno stile di vita sano ed al controllo del peso corporeo, si raccomanda l’astensione da sport da contatto (es. boxe, rugby) ed attività che possano comportare traumatismi a livello addominale/lombare in considerazione del rischio di rottura traumatica di cisti renali, che incrementa con l’aumentare del volume renale.
Dieta
Le raccomandazioni dietetiche nei pazienti ADPKD sono state a lungo estrapolate da studi e analisi post hoc di trial clinici su pazienti affetti da altre nefropatie (40).
In particolare lo studio PREMIDED (dall’acronimo spagnolo “Prevención con Dieta Mediterránea”) ha evidenziato in pazienti ad alto rischio cardiovascolare una netta superiorità in termini di riduzione del rischio di una dieta mediterranea, a basso contenuto di carne rossa, bibite gassate e prodotti da forno commerciali e ricca di pesce, verdure e carne bianca combinati con un’integrazione di olio d’oliva o noci rispetto ad una dieta tradizionale seppur a basso contenuto di grassi (41); i risultati sono stati talmente evidenti da indurre a consigliare tale regime dietetico anche ai pazienti ADPKD, in considerazione dell’elevato rischio cardiovascolare correlato alla patologia.
Negli ultimi anni la ricerca si è molto concentrata sulla correlazione tra alterazioni metaboliche ed evoluzione della malattia in ADPKD, suggerendo che un “metabolic reprogramming” possa avere un ruolo chiave ed aprire pertanto nuove possibilità terapeutiche (42-44). Recentemente è stato mostrato che una dieta in grado di indurre una moderata restrizione calorica, come il digiuno a intervalli o il digiuno intermittente classico, potrebbe essere efficace nel contrastare la crescita delle cisti (43, 45).
Parimenti, la logica dietro l’uso di un approccio basato sulla chetosi nei pazienti con ADPKD è stata ampiamente esplorata (46, 47); il metabolismo delle cellule delle cisti è simile a quello delle cellule tumorali per quanto riguarda la produzione di energia e queste cellule si basano quasi esclusivamente sulla glicolisi per produrre energia. Per questa ragione, è stato ipotizzato che uno stato di chetosi, con una drastica riduzione della disponibilità di glucosio, un aumento della degradazione degli acidi grassi liberi e l’utilizzo dei corpi chetonici per produrre energia, possa privare le cellule della loro principale fonte di nutrimento.
Ad oggi non vi sono dati in letteratura sufficienti per raccomandare una dieta chetogenica in ADPKD e sono in corso studi volti a valutarne l’efficacia e la tollerabilità a lungo termine (48-51).
Targeted therapy
La “targeted therapy” ha come scopo quello di rallentare la progressione dell’insufficienza renale sostenuta dalla formazione e dall’accrescimento delle cisti (52) e si associa alle misure nefroprotettive discusse in precedenza.
Nell’ADPKD mutazioni genetiche della policistina-1 e/o della policistina-2, proteine del cilio primario dell’epitelio tubulare renale, sono responsabili di un alterato flusso di ioni intracellulare con iperattivazione di cAMP, che induce proliferazione dell’epitelio, alterazione della polarità cellulare con modificazione dello sviluppo direzionale della cellula in senso cistico e aumentata secrezione fluida di acqua e cloro all’interno della cisti stessa (53, 54).
La conoscenza di tale meccanismo alla base della cistogenesi ha permesso di formulare molecole farmacologiche che potessero ridurne l’attività (55). Nell’ambito delle disease-modifying drugs, rientra il tolvaptan, ad oggi unica molecola approvata a livello internazionale con lo scopo di rallentare la velocità di progressione della malattia renale cronica e ritardare la necessità di dialisi.
Il tolvaptan è un antagonista del recettore V2 della vasopressina (ormone antidiuretico), ubicato nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore e la cui attivazione innalza i livelli intracellulari di cAMP. L’inibizione competitiva del recettore da parte del tolvaptan riduce i livelli di cAMP e di conseguenza la proliferazione cellulare e la formazione delle cisti (56). Il blocco dell’azione della vasopressina porta ad un aumento della diuresi che è necessario compensare aumentando significativamente l’introito idrico.
Due studi clinici randomizzati controllati (TEMPO e REPRISE) hanno documentato l’efficacia e la sicurezza del tolvaptan. I dati derivati da questi studi e dalle loro relative estensioni, hanno dimostrato che in pazienti con ADPKD e rapida progressione di malattia, il farmaco è in grado di ritardare il raggiungimento dell’insufficienza renale terminale di 6-9 anni se avviato con eGFR <60 mL/min/1,73m2 e anche più a lungo se iniziato precocemente allo stadio 2 di malattia (57-59).
Il farmaco viene assunto per os e ad oggi può essere prescritto e dispensato da centri ospedalieri nefrologici autorizzati; i criteri di prescrivibilità sono illustrati nella Tabella 3.
Tabella 3 Criteri di prescrivibilità di tolvaptan
Note: 1 Pei Y, Dupuis A et al. Unified Criteria for Ultrasonographic Diagnosis of ADPKD.
Journal of the American Society of Nephrology 2009; 20(1): 205-12.
Fonte: modificata da capitolo “Terapia del rene policistico autosomico dominante dell’adulto”
in “Manuale di Nefrologia III” ed. Garibotto-Pontremoli et al. (73); ottenuta con permesso
di pubblicazione da Edizioni Minerva Medica S.p.A
Tra gli effetti indesiderati si segnalano sete, poliuria e aumento delle minzioni, nicturia, polidipsia, ipersodiemia, epatotossicità (reversibile, a risoluzione spontanea oppure dopo la sospensione del farmaco).
Prima di intraprendere la terapia con tolvaptan è necessario valutare, oltre che la sussistenza dei criteri di prescrivibilità definiti da AIFA, anche la compliance del paziente e l’impatto della terapia sulla qualità di vita (60). Il monitoraggio clinico ambulatoriale comprende principalmente valutazione di entrate e uscite, pressione arteriosa e peso corporeo; è inoltre necessario monitoraggio mensile di esami di funzionalità renale, elettroliti e funzionalità epatica in modo da consentire immediata sospensione del farmaco se presenti segni o sintomi di danno epatico (61). Il farmaco deve essere temporaneamente sospeso in condizioni ad alto rischio di disidratazione (febbre protratta, gastroenterite, anestesia generale).
Un discorso a parte meritano gli analoghi della somatostatina (octeotride e lanreotide), che agiscono sui recettori SSTR 1 e 2 presenti sull’epitelio tubulare renale e sui colangiociti inibendo l’attivazione di cAMP e in ultima istanza la proliferazione delle cisti renali ed epatiche (62).
Gli studi ad oggi condotti per valutare il potenziale effetto di analoghi della somatostatina sull’evoluzione della malattia renale in pazienti con ADPKD (ALADIN 1 [63]; DIPAK 1 [64]) non hanno documentato una efficacia statisticamente significativa in termini di rallentamento del declino annuale dell’eGFR.
I dati emersi da uno studio successivo (ALADIN 2) condotto su 100 pazienti trattati con octeotride per 3 anni, pur confermando in generale i dati dei precedenti studi, individuano un sottogruppo di pazienti con stadio più avanzato di malattia (chronic kidney disease -CKD- 4 pari a eGFR<30 ml/min) per i quali i dati suggeriscono un possibile effetto del farmaco in termini di rallentamento dell’eGFR. Tali dati necessitano tuttavia di conferma su casistiche maggiori. Gli effetti collaterali più comuni sono di tipo gastrointestinale: dispepsia, nausea, diarrea o stipsi, meteorismo, colelitiasi, dolori addominali.
Per quanto riguarda invece i pazienti con coinvolgimento cistico epatico severo, questi farmaci si sono dimostrati efficaci nella riduzione del volume epatico, con miglioramento della qualità di vita nei pazienti con volume epatico >4.000 mL e nei pazienti sintomatici per ingombro addominale epatico (65); una recente metanalisi conferma che l’uso della somatostatina e dei suoi analoghi si associa a miglioramento del volume totale epatico, pur confermando l’assenza di benefici sulla progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale terminale (66).
La posizione degli esperti ribadita anche nelle ultime linee guida internazionali (KDIGO 2025) (8) è di non utilizzare gli analoghi della somatostatina con il solo scopo di ridurre il declino della eGFR nelle persone con ADPKD, ma di considerarne l’utilizzo, seppur tuttora off-label, in persone con ADPKD e fegato policistico notevolmente ingrandito con sintomi gravi legati al volume.
Prospettive terapeutiche future
Sono in corso clinical trials la cui conclusione è prevista nei prossimi due anni volti a valutare l’efficacia di altre molecole in pazienti ADPKD, tra le quali metformina (IMPEDE-PKD, NCT04939935 [67]) e SGLT2 inibitori (EMPA-PKD, NCT06391450 [68]; NCT05510115 [69]).
Vi è inoltre grande attenzione in ambito scientifico su due molecole innovative e promettenti che mirano a correggere i difetti molecolari alla base dell’ADPKD. La prima, RGLS8429 (NCT05521191 [70]), è un oligonucleotide che agisce sul micro-RNA miR-17, il quale regola i livelli di mRNA di PKD1 e PKD2. Sebbene non modifichi direttamente il DNA, modifica l’espressione genica attraverso l’inibizione di miR-17, un passo che potrebbe avere effetti simili a quelli di una terapia genica, poiché mira a correggere la ridotta espressione di questi geni chiave nell’ADPKD; dati preclinici pubblicati supportano la validità di questa via che è attualmente in fase di sperimentazione (71).
La seconda, VX-407 (NCT06345755 [72]), è una piccola molecola che aiuta a correggere o migliorare la funzionalità della proteina codificata dal gene PKD1 mutato e che sta iniziando il suo primo studio sull’uomo. Anche in questo caso, pur essendo un approccio innovativo per correggere la funzionalità di un gene difettoso, non è considerato una terapia genica in senso stretto, poiché non modifica direttamente il DNA, ma agisce sul prodotto proteico difettoso.
Tempo di lettura consigliato: 60 minuti
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