Il continuo incremento del numero di individui sovrappeso o obesi in tutto il mondo rappresenta una grande sfida per le società e per i sistemi sanitari. Secondo le stime del World Obesity Atlas 2025, entro il 2030 quasi tre miliardi di adulti (circa il 50 per cento della popolazione mondiale con più di vent’anni) vivranno con un indice di massa corporea (BMI) superiore a 25 kg/m2. Di questi, 1.1 miliardi (487 milioni di uomini e 643 milioni di donne) saranno obesi (BMI ≥30 kg/m2). Le persone con obesità di II grado (BMI >35 kg/m2) si avvicineranno al mezzo miliardo, in maggioranza donne e in Paesi a reddito medio e basso (Figure 1 e 2) (1).
Studi epidemiologici e osservazionali condotti negli ultimi decenni hanno messo in luce che fattori come le abitudini dietetiche non salutari, lo stile di vita sedentario e la predisposizione genetica non bastano da soli a rendere conto della crescita costante del peso in tutte le fasce di età, e che alcuni inquinanti ambientali contribuiscono alla progressione della prevalenza dell’obesità (2-6).
Grün e Blumberg hanno introdotto per primi nel 2006 il termine “obesogeni ambientali”, proponendo che sostanze estranee all’organismo (xenobiotiche) possano interferire con i meccanismi di controllo dell’adipogenesi e del bilancio energetico (7). Gli interferenti endocrini (endocrine disrupting chemicals, EDC), composti o miscele potenzialmente in grado di alterare la funzionalità del sistema endocrino e di causare effetti avversi sulla salute di un organismo e/o della sua progenie, sono oggetto di programmi di monitoraggio e di studio almeno dagli anni Novanta-Duemila (8-10).
Queste sostanze sono in grado di legarsi come agonisti o antagonisti ai recettori ormonali, disturbando in via potenziale ogni sistema endocrino. Gli EDC individuati come obesogeni possono promuovere l’adipogenesi stimolando la proliferazione degli adipociti e la trasformazione dei pre-adipociti in adipociti maturi, possono interferire con il metabolismo lipidico aumentando il deposito di trigliceridi nell’adipocita, possono indurre insulino-resistenza, sbilanciare l’omeostasi energetica, alterare i circuiti cerebrali responsabili dell’assunzione di cibo e del senso di fame/sazietà, modificare il microbiota intestinale e disturbare il sistema immunitario. Sono sostanze lipofile che tendono all’accumulo nel tessuto adiposo e alla sommazione degli effetti per esposizione multipla. L’arco di tempo di maggiore sensibilità alla loro azione è in utero e nella prima infanzia, in parte attraverso modifiche epigenetiche che si trasmettono alle generazioni successive.
Sulla base delle informazioni riportate in diverse review recenti (2-5, 11, 12), vediamo come l’ipotesi degli obesogeni si inserisca nel quadro di una patologia multifattoriale come l’obesità e solleciti l’attenzione sulla prevenzione anche a livello ambientale
Vie di contatto e di assunzione
Gli EDC sono contaminanti che si possono trovare nell’ambiente e in molti prodotti di uso quotidiano. Esistono interferenti endocrini di origine naturale, per esempio i fitoestrogeni, ma la stragrande maggioranza è costituita da composti di sintesi rilasciati dall’attività umana nell’ecosistema. Le fonti di esposizione a queste sostanze sono indoor e outdoor, attraverso prodotti per la cura della persona e della casa, contenitori per gli alimenti, farmaci e dispositivi medici, sostanze industriali, pesticidi, erbicidi, fungicidi, ritardanti di fiamma, repellenti per acqua e oli, e una grande varietà di sostanze plastiche o usate per conferire specifiche proprietà alla plastica. Si possono ritrovare anche in minimi oggetti come le ricevute di carta chimica o le applicazioni colorate sulle magliette. Le vie di esposizione sono molteplici: possono essere inalati, assunti con gli alimenti o assorbiti attraverso la pelle. La Figura 3 evidenzia le principali classi di interferenti endocrini con proprietà obesogene e le più comuni fonti di esposizione (5).
Note: PFAS: sostanze per- e polifluoroalchiliche; PCB: policlorobifenili; PBDE: polibromodifenileteri. Fonte: Dalamaga M et al. Int J Mol Sci 2024; 25: 675 Immagine by Servier Medical Art licensed under CC BY 4.0 (https://smart.servier.com/)
Tra i diversi inquinanti, quelli organici persistenti (persistent organic pollutants, POP) sono tra i più nocivi, perché rimangono nell’ambiente, si distribuiscono a tutti gli organismi viventi, agli alimenti e all’uomo, e si accumulano nel tessuto adiposo. Comprendono sostanze chimiche di sintesi prodotte a fini tecnologici, come per esempio insetticidi, ritardanti di fiamma, repellenti per acqua, grasso e sporco (DDT, policlorobifenili [PCB], sostanze per- e polifluoroalchiliche [PFAS], polibromodifenileteri [PBDE] e altri), ma anche sottoprodotti non intenzionali che si formano durante processi industriali o per combustione (es. diossine e furani). Queste sostanze sono disciplinate dalla Convenzione di Stoccolma del 2001, aggiornata nel 2025 (13), e dal Regolamento (UE) 2019/1021, modificato nel 2025 con nuovi limiti per i ritardanti di fiamma PBDE nei materiali riciclati (14).
Vie di azione degli obesogeni
Gli EDC possono indurre aumento del peso promuovendo l’adipogenesi e disturbando il metabolismo lipidico e glucidico. Vari meccanismi sono alla base di questi fenomenil’aumento del numero e della dimensione degli adipociti, le alterazioni delle vie endocrine che governano lo sviluppo del tessuto adiposo, lo squilibrio a livello centrale dei meccanismi che regolano l’appetito, la sazietà, le preferenze per il cibo e il bilancio tra energia assunta ed energia spesa, le alterazioni della sensibilità all’insulina e del metabolismo in organi come fegato, pancreas, tessuto adiposo, tratto intestinale, cervello e muscoli (2, 3, 11) (Tabella 1).
La Figura 4 evidenzia i meccanismi chiave che mettono in relazione due tra i composti più comuni e studiati, il bisfenolo A (BPA) e gli ftalati, utilizzati per produrre plastiche, con l’aumento di peso e/o l’obesità (5). Di seguito, alcune considerazioni sui principali meccanismi di azione degli obesogeni.
Note: AgRP, Agouti-related peptide; alfa-MSH: alfa-ormone stimolante i melanociti; NPY, neuropeptide Y; POMC: pro-opiomelanocortina; ROS, specie reattive dell’ossigeno; SCFA: acidi grassi a catena corta Fonte: Dalamaga M et al. Int J Mol Sci 2024; 25: 675 Immagine by Servier Medical Art licensed under CC BY 4.0 (https://smart.servier.com/)
Meccanismi recettoriali
Un’ampia revisione di Heindel et al. su Biochemical Pharmacology (parte di un set di tre review dedicate all’obesità), spiega che gli obesogeni possono attivare o antagonizzare i recettori nucleari per gli ormoni. Tali recettori funzionano come fattori di trascrizione modulati da ligandi e regolano l’espressione di geni coinvolti nella differenziazione degli adipociti e nel controllo del peso corporeo (11). Di seguito ricapitoliamo i principali recettori implicati.
Il regolatore “master” dell’adipogenesi è il recettore nucleare PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Vi sono forti evidenze che l’attivazione di questo recettore porti all’obesità e che vari EDC che si legano a questo recettore abbiano effetti obesogeni. Composti plastificanti come ftalati e bisfenoli, ritardanti di fiamma, sostanze PFAS resistenti ad acqua, grasso e calore stimolano l’adipogenesi attraverso il PPAR-gamma.
Il recettore X per i retinoidi (RXR) è un altro recettore nucleare coinvolto nella regolazione dell’espressione genica ed è noto per la sua capacità di formare eterodimeri con altri recettori nucleari, influenzando così un’ampia gamma di processi cellulari. L’attivazione del complesso RXR-PPARgamma promuove la proliferazione dei pre-adipociti, la loro differenziazione in adipociti maturi e la sintesi e il deposito di lipidi.
I recettori nucleari degli ormoni tiroidei (TR) sono essenziali per regolare il metabolismo dei lipidi e dei carboidrati, la pressione sanguigna, la massa corporea, il tasso metabolico basale e la termogenesi nel tessuto adiposo bruno. Le isoforme del recettore hanno ruoli distinti, con il TR-alfa che regola primariamente la termogenesi e il TR-beta che regola primariamente il metabolismo del colesterolo e la lipogenesi, e governa inoltre geni essenziali per la proliferazione e differenziazione dei pre-adipociti. In modelli sperimentali, bisfenoli e PFAS sono obesogeni che possono agire via TR (11).
Gli estrogeni manifestano effetti complessi sul metabolismo e sui meccanismi che possono portare all’obesità, anche in base ai tempi di esposizione. Promuovono la proliferazione dei pre-adipociti e regolano il numero degli adipociti, attraverso la mediazione del recettore transmembrana per l’insulin growth factor 1 (IGF1-R) e del recettore nucleare PPAR-gamma (11). Il BPA e i suoi analoghi sono obesogeni che agiscono almeno in parte attraverso i recettori nucleari e di membrana per gli estrogeni. La review di Heindel et al. nota che gli obesogeni e gli EDC in generale possono interferire anche con vie di segnale non ormonali (per esempio legate a fattori di crescita o a neurotrasmettitori), secondo il concetto noto come “tossicità di segnale”. Si tratta di un’area ancora poco esplorata per gli EDC, ma che potrebbe includere altri possibili meccanismi per l’azione degli obesogeni (11).
Meccanismi epigenetici
L’epigenetica studia i meccanismi ereditabili che controllano i cambiamenti dell’espressione di geni senza modificare la sequenza del DNA. Le vie più studiate per la regolazione dell’espressione genica sono la metilazione del DNA, le modificazioni degli istoni (l’aggiunta di gruppi chimici alle proteine sulle quali il DNA si impacchetta) e la formazione di RNA non codificanti (ncRNA). Il concetto di eredità trans-generazionale dell’obesità si riferisce all’eredità di un fenotipo che risulta da una esposizione ambientale alla quale la generazione che esprime quel fenotipo non sia stata esposta direttamente.
I possibili meccanismi che sono stati proposti per questa eredità trans-generazionale includono mutazioni epigenetiche come appunto le metilazioni del DNA e degli istoni e la trasmissione di ncRNA. Diversi ftalati e bisfenoli sono implicati nell’adipogenesi e nell’aumento della predisposizione all’obesità attraverso modifiche epigenetiche, sebbene gli esatti meccanismi molecolari rimangano da chiarire (5, 11).
Effetti sul tessuto adiposo termogenico
Il tessuto adiposo è un organo endocrino che produce e secerne numerose adipochine e citochine infiammatorie, e ha un ruolo chiave nel bilancio energetico.
Il tessuto adiposo bianco (WAT) è principalmente implicato nel deposito e nella mobilizzazione di energia sotto forma di trigliceridi, mentre il tessuto adiposo bruno (BAT) è specializzato nel dissipare energia come calore nella termogenesi non legata al brivido (vale a dire all’attivazione della muscolatura striata).
Ricerche recenti hanno dimostrato che il tessuto adiposo bruno persiste anche in età adulta (localizzazione paravertebrale, sopraclavicolare e soprarenale) e che il tessuto adiposo bianco può essere indotto a produrre adipociti simili a quelli bruni, detti beige o brite. Tale processo di “imbrunimento” produce adipociti termogenici che sono caratterizzati da abbondanti mitocondri (15, 16). Una revisione di Yilmaz et al. su Neuroendocrinology ricorda che la differenziazione e le funzioni del WAT sono controllate dal recettore nucleare PPAR-gamma. Vari obesogeni agiscono come attivatori o agonisti di questo recettore, aumentando l’accumulo di lipidi o l’espressione di geni adipogenici. Vi sono inoltre evidenze che alcuni obesogeni agiscano, almeno in parte, danneggiando la funzione o la differenziazione del tessuto adiposo bruno (3).
Studi su modelli animali hanno dimostrato che l’esposizione perinatale al DDT dava origine a una prole intollerante al freddo e con una spesa energetica diminuita. Tale fenotipo con ridotta funzione del BAT era collegato alla minore espressione di un co-attivatore del PPAR-gamma, indicato con la sigla PGC- 1alfa. Quest’ultimo è un regolatore chiave della formazione dei mitocondri e del metabolismo ossidativo nel BAT, insieme a una proteina specifica localizzata sulla membrana mitocondriale (UCP1). L’alterata espressione di PGC-1alfa e di UCP1 indotta da alcuni obesogeni può colpire in modo significativo la capacità termogenica del tessuto adiposo bruno, portando a una diminuita spesa energetica e contribuendo all’aumento del peso corporeo (3, 17).
Effetti sui segnali di fame/sazietà e sulla food addiction
L’assunzione di cibo è regolata nel sistema nervoso centrale attraverso due vie: una via omeostatica che regola l’introito calorico necessario per mantenere i processi metabolici di base, e una via edonistica, che agisce tramite sensazioni di ricompensa e di piacere quando assumiamo il cibo, indipendentemente dal fabbisogno di energia. I due circuiti comunicano e hanno interazioni reciproche. L’omeostasi energetica è regolata principalmente dai circuiti neuronali localizzati nel nucleo arcuato dell’ipotalamo. I neuroni che co-esprimono il neuropeptide Y (NPY) e l’Agouti- related peptide (AgRP) agiscono stimolando l’appetito (oressigeni) e regolano in modo positivo l’assunzione di cibo, mentre i neuroni che esprimono la pro-opiomelanocortina (POMC) agiscono come anoressigeni e inibiscono l’assunzione di cibo (3, 5, 11).
La presenza di bisfenoli è stata riscontrata nell’ipotalamo e nella sostanza bianca cerebrale post-mortem, evidenziando la capacità di questi composti di attraversare la barriera emato-encefalica. In modelli sperimentali è stato dimostrato che l’esposizione al BPA in utero e nella vita adulta può causare nel nucleo arcuato dell’ipotalamo livelli elevati di NPY e di AgRP e una diminuzione di POMC (Figura 4). Inoltre l’NPY è in grado di aumentare gli enzimi lipogenici nel tessuto adiposo, altro fattore che contribuisce allo sviluppo dell’obesità (5).
Per quanto riguarda il comportamento edonistico nei confronti del cibo, secondo alcuni studi l’esposizione durante lo sviluppo a obesogeni, in particolare al BPA, interferisce con il sistema dopaminergico della ricompensa e con il network per il controllo dell’impulsività nella corteccia prefrontale (3, 11).
L’esposizione al BPA nei bambini è stata anche associata con il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), nel quale sono implicati i medesimi circuiti neuronali. Uno studio osservazionale in soggetti obesi ha riscontrato un’associazione positiva significativa tra le concentrazioni nel siero di un metabolita del BPA e l’incidenza di binge eating disorder (18). Le regioni cerebrali associate con il sistema dopaminergico della ricompensa esprimono target per gli obesogeni. Anche la dipendenza da determinati cibi (come quelli ultra-processati e in contenitori di plastica) può essere collegata a queste interazioni (11). In aggiunta ai circuiti neuronali centrali, ormoni periferici come la leptina, secreta dagli adipociti, la grelina, secreta dallo stomaco, l’insulina secreta dal pancreas e il peptide YY prodotto dalle cellule L della mucosa intestinale dell’ileo e del colon, regolano l’assunzione di cibo influendo sull’attività dei neuroni oressigeni o anoressigeni (3, 5).
Altre interferenze metaboliche
La relazione tra l’esposizione agli EDC e lo sviluppo di diabete è ampiamente documentata da alcuni studi cardine, come per esempio quello condotto nell’ambito del National Health and Examination Survey 1999-2002, che ha riportato una forte correlazione tra le concentrazioni di POP nel siero e il diabete (19), e una revisione sistematica con metanalisi pubblicata nel 2016 che ha dimostrato una relazione significativa tra la prevalenza di diabete e le concentrazioni urinarie e sieriche di vari obesogeni (20). Studi più recenti hanno evidenziato che numerosi EDC possono causare steatosi epatica, iperglicemia, intolleranza al glucosio, insulino-resistenza e alterare le beta cellule del pancreas (21, 22).
Gli EDC che si accumulano nell’intestino, come per esempio il BPA e gli ftalati, possono alterare la composizione del microbioma, disturbare il sistema immunitario e, anche per questa via, alterare il metabolismo del glucosio. In particolare, l’esposizione al BPA diminuisce la ricchezza e diversità del microbiota intestinale e gli acidi grassi a catena corta che hanno un effetto benefico, mentre aumenta la permeabilità intestinale e i livelli sistemici di lipopolisaccaride, tutti fattori collegati con uno stato di infiammazione cronica subclinica (23).
Secondo altri studi, BPA e ftalati inducono l’espressione e la secrezione di citochine pro-infiammatorie come IL-6 e TNF-alfa, regolano al ribasso l’espressione di adipochine antinfiammatorie come l’adiponectina e inducono insulino-resistenza. Gli stessi obesogeni aumentano inoltre le specie reattive dell’ossigeno, che sono cruciali nella progressione dell’infiammazione e nello stress ossidativo cellulare (24) (Figura 4).
Conclusioni
Negli ultimi decenni, vari interferenti endocrini, già dimostrati obesogeni in modelli sperimentali, sono stati collegati, attraverso studi osservazionali ed epidemiologici, con l’incremento continuo della prevalenza dell’obesità nella popolazione mondiale. L’associazione tra l’esposizione a queste sostanze e l’aumento del rischio di obesità è consistente soprattutto quando l’esposizione avviene in fase prenatale e nella prima infanzia.
Studi longitudinali su campioni ampi mostrano associazioni significative tra l’esposizione agli obesogeni e l’aumento del BMI, dell’adiposità, della resistenza all’insulina e dei disordini metabolici in età adulta. Sono necessari studi prospettici di qualità per definire meglio i nessi causali e le eventuali finestre di suscettibilità. Per mitigare e se possibile prevenire gli effetti degli interferenti endocrini sulla salute sono necessarie strategie multiformi, che comprendano politiche di salute pubblica, ricerche su materiali alternativi più sicuri, informazione e presa di coscienza nei comportamenti individuali.
